[发明专利]Elagolix关键中间体的硫酸氢盐的晶型及其制备和应用

说明书

本发明涉及Elagolix关键中间体的硫酸氢盐的晶型及其制备和应用。具体地，本发明公开了式(I)化合物的4种晶型，其中n和X的定义如说明书中所述。所述晶型均具有优异的提纯效果。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及Elagolix关键中间体(尿嘧啶衍生物)的硫酸氢盐的晶型及其制备和应用。

背景技术

Elagolix是一种口服GnRH拮抗剂，由Abbvie与Neurocrine Biosciences共同研发。它通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，降低血液循环中性腺激素水平。Elagolix作为新型的GnRH拮抗剂，对子宫肌瘤、子宫内膜异位具有较好的疗效，极具市场前景。

WO2005007165首先报道了Elagolix的一种合成方法，合成路线如路线一所示：

路线一

WO2009062087公开了合成Elagolix的另一种方法，其合成路线如路线二所示：

路线二

上述两种合成方法均经过关键中间体式(Ⅱ)化合物，其化学名称为3-((R)-2-氨基-2-苯基-乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-6-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮。

发明人根据WO2005007165和WO2009062087公开的方法合成Elagolix，实验中发现式(Ⅱ)化合物和其盐型均不易结晶，易成油、成胶或以无定型形式析出，从而容易造成杂质富集和溶剂包裹，导致产物纯度差，不利于下一步反应。WO2009062087公开的实施例1中，在制备式II化合物的固体时加入了晶种，但是未公开晶种的制备方法，也未具体描述式II化合物的固体形式。发明人根据WO2009062087实施例1的方法，没有加入晶种这一步骤，得到的式(Ⅱ)化合物要么是油状物，要么是无定型。

因此，有必要开发一种提纯效果优异且明确的式(Ⅱ)化合物或其盐类的新晶型，以及操作简便易行、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产中的该新晶型的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有优异提纯效果的Elagolix的关键中间体(尿嘧啶衍生物)的硫酸氢盐的新晶型及其制备和应用。

本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物：

其中，X为有机溶剂或水，n为0-3之间的所有数值。

在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：醇类、酮类、酯类、醚类、腈类。

在另一优选例中，所述醇类选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、环戊醇、环己醇、异丁醇。

在另一优选例中，所述酮类选自下组：甲基异丁基酮、2-丁酮、丙酮、N-甲基吡咯烷酮。

在另一优选例中，所述酯类选自下组：乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、甲酸乙酯。

在另一优选例中，所述醚类选自下组：甲基叔丁基醚、乙醚、苯甲醚、异丙醚。

在另一优选例中，所述腈类选自下组：乙腈、苯乙腈、苯腈。

在另一优选例中，n为0-3之间的所有正数。

在另一优选例中，所述化合物为晶体。