[发明专利]一种盐酸沙格雷酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸沙格雷酯的合成方法，涉及药物有机合成技术领域，以间甲氧基苯甲基亚磷酸二乙酯6和2‑(3‑二甲氨基‑2‑羟基)丙氧基苯甲醛7作为原料，经缩合反应生成中间体8，中间体8再经加氢还原反应生成中间体5，中间体5与丁二酸酐经酯化反应、盐酸成盐反应得到盐酸沙格雷酯1。本发明的合成路线相对简单，第二步骤加氢还原烯烃双键，不需要去羟基保护基苄基，从而对催化剂要求不严格，也无需严格控制中间体8的磷残留来防止催化剂中毒；同时得到的中间体产物5纯度较好，易于下步得到高纯度的目标产物。

技术领域：

本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸沙格雷酯的合成方法。

背景技术：

盐酸沙格雷酯，化学名为丁二酸单[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，是日本田边三菱制药公司研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，临床用于慢性血栓闭塞症。

目前，合成盐酸沙格雷酯的路线很多，包含下述合成路线：

该路线先利用邻苄氧基苯甲基亚磷酸二乙酯2与间甲氧基苯甲醛3反应生成烯烃中间物，再用钯碳催化剂加氢还原，并脱保护基得到中间体4，4与环氧氯丙环醚化，再和二甲氨水溶液开环得到中间体5，最后丁二酸二乙酯与中间体5酯化，盐酸成盐得到目标产物盐酸沙格雷酯1。

该技术中，使用中间体3，价格昂贵；且制造过程繁琐，污染极大。烯烃中间体在加氢还原脱苄氧保护基时，对烯烃中间体的纯度要求极高，微量的磷残留就极易使钯碳催化剂中毒。为了降低成本，循环套用钯碳催化剂，需要控制烯烃中间体中磷残量，过程繁琐且增加成本。整个技术来看，路线较长，过程复杂且难以控制，成本较高。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种盐酸沙格雷酯的合成方法，该方法选用价廉易得的原料，能防止磷残留导致的加氢还原催化剂中毒，并且所制盐酸沙格雷酯的纯度能够达到99.7％。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一种盐酸沙格雷酯的合成方法，以间甲氧基苯甲基亚磷酸二乙酯6和2-(3-二甲氨基-2-羟基)丙氧基苯甲醛7作为原料，经缩合反应生成中间体8，中间体8再经加氢还原反应生成中间体5，中间体5与丁二酸酐经酯化反应、盐酸成盐反应得到盐酸沙格雷酯1。

所述加氢还原反应的催化剂选用钯碳。

所述加氢还原反应的反应溶剂选用甲醇。

所述酯化反应的反应溶剂选用丙酮。

本发明的有益效果是：本发明的合成路线相对简单，第二步骤加氢还原烯烃双键，不需要去羟基保护基苄基，从而对催化剂要求不严格，也无需严格控制中间体8的磷残留来防止催化剂中毒；同时得到的中间体产物5纯度较好，易于下步得到高纯度的目标产物，最终所制产物盐酸沙格雷酯的纯度达到99.7％。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

中间体8的合成：

氮气保护下，1000mL玻璃反应瓶中，投入300g中间体6和300g中间体7，升温到120±2℃，保温搅拌5h，反应结束。将反应液缓慢倒2000mL冰水中，搅拌析出类白色固体料，抽滤，水洗，烘干。4倍量甲醇结晶，得到371g类白色中间体8，收率85％，纯度98.6％。

中间体5的合成：