[发明专利]一种治疗慢性乙肝的疫苗及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种治疗慢性乙肝的疫苗及其制备方法和应用，由乙肝病毒的抗原与含有分子佐剂的复合佐剂配制而成。本发明的治疗慢性乙肝的疫苗不仅能够诱导很强的抗体反应，还可以诱导很强的细胞免疫反应。本发明采用的复合佐剂的载体能够非常有效的的把抗原传递到淋巴系统。分子佐剂能够激活T细胞亚群，有效的提高抗体和细胞免疫反应的水平和持久性。免疫后所产生的针对乙肝病毒抗原的抗体能够消除血液循环则病毒和抗原。本发明的治疗慢性乙肝的疫苗能够很快的降低甚至消除血液中病毒的抗原，消灭肝脏细胞中乙肝病毒，使病人不再携带乙肝病毒。

技术领域

本发明属于生物和化学制药技术领域，涉及一种治疗慢性乙肝的疫苗及其制备方法和应用。

背景技术

乙型肝炎是由HBV乙型肝炎病毒(HBV)引起的慢性肝炎。据世界卫生组织的统计，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9％。接种与未接种乙型肝炎疫苗群的HBsAg阳性率分别为4.51％和9.51％。我国约有1.2亿的HBV携带者，占全球的三分之一。慢性乙肝(HBV)感染可以导致慢性肝炎、肝硬化、甚至肝癌。

HB感染的诊断可以通过检测HBV抗原或抗体粗略评估病毒的水平.经常测的包括表面抗原(HBsAg)、表面抗体(抗HBsAg)、е抗原(HBeAg)、е抗体(抗HBeAg)和核心抗体(抗HBcAg)等五项指标。也可以通过检测HBV DNA判断病毒是否在复制。

乙肝疫苗接种是有效控制HBV传播的必要手段，目前中国实行新生儿强制计划免疫，一出生就接种乙肝疫苗。接种疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年。

抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法，常用药物包括干扰素、拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯等。但是，目前的治疗方法不能够从体内消除病毒，即不能治愈病人。

用疫苗治疗慢性乙肝或乙肝病毒携带者具有成本低，有效性更好的可能。但是目前还没有治疗性的疫苗。主要的挑战是，乙肝病毒携带者的血液中往往含有大量的乙肝病毒的抗原，导致对乙肝病毒抗原的耐受，从而不能够对疫苗发生很好的免疫反应。患者对一般疫苗的免疫反应都很差。第二种原因是乙肝的病毒往往以cccDNA的方式存在于肝脏细胞内，治疗性的疫苗需要诱导很强的细胞免疫才能够有治疗作用。一般认为仅仅诱导抗体反应的疫苗治疗效果不好。

临床期开发的疫苗包括合成多肽疫苗、高剂量的亚单位疫苗和抗原-抗体复合物。目前还没有有效性的数据。

合成多肽疫苗能够诱导抗体反应。但是临床3期试验证明没有治疗效果。

高剂量的亚单位疫苗的成份和预防性的乙肝疫苗一致，即有乙肝病毒的表面抗原(HBsAg)和氢氧化铝配制而成。预防用的疫苗含有10-20微克的HBsA,临床在研的治疗性疫苗使用了60微克的HBsAg。由于使用了氢氧化铝，该疫苗预计在体内只能够诱导抗体反应，而不能够诱导细胞免疫反应。目前没有任何临床数据证明其有效性。

抗原-抗体复合物是把HBsAg与HBsAg的特异性抗体自然的结合起来。抗体的Fc端能够与免疫系统的抗原呈递细胞的Fc受体结合，从而能促进和提高抗原的呈递作用。理论上讲有可能打破免疫耐受状态，而诱导抗体反应。目前没有关于该技术能够诱导细胞免疫反应的数据。目前这个技术还没有在临床试验中证明有效。

从理论上讲，乙肝病毒的抗体能够减少血液循环中的病毒抗原，但是抗体不能够进入到感染的肝细胞内，无法清除细胞内的病毒。治疗性乙肝疫苗在诱导抗体反应的同时，还需要诱导很强的细胞免疫。细胞免疫，通过产生干扰素能够侵入到细胞内杀死潜藏在干细胞内的病毒，或者直接杀死感染乙肝病毒的干细胞。这样才有可能治愈感染的病人。

能够诱导细胞免疫的技术包括活病毒载体和核酸疫苗(DNA或者RNA)。这些技术的缺陷是一般不能诱导很好的抗体反应。目前还没有任何这些技术的临床有效性数据。