[发明专利]利用免疫疗法诱导IL-12

说明书

本发明涉及在患者中促进IL‑12诱导的组合物和方法。该组合物包括激活的同种异体细胞，其为给药至患有疾病如癌症的患者。所述组合物的给药使所述患者的免疫应答偏向Th1环境，并在所述患者的血浆中产生可以检测到的IL‑12水平，而没有任何IL‑12相关的毒性。

相关申请

本申请是申请日为2012年05月02日、申请号为201280021818.0(PCT/US2012/036123)、发明名称为“利用免疫疗法诱导IL-12”的分案申请。本申请要求2011年05月03日提交的美国临时申请US61/482,009、2011年08月29日提交的美国临时申请US61/528,484、2011年11月29日提交的美国临时申请US61/564,551和2012年01月04日提交的美国临时申请US61/582,881的权益，所述申请的内容以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明涉及利用免疫细胞的疗法，更具体地，本发明涉及在患者中促进IL-12产生的免疫细胞疗法。

背景技术

所知的最精确、最强大和最安全的疾病预防和治疗机制，是在没有医疗介入的情况下，结合先天免疫元素和适应性免疫元素的与生俱来的“灭菌式(sterilizing)”免疫应答以清除身体内种类繁多的外源性病原体。免疫系统被设计为“记忆”清除过的外源性抗原以便对再次感染快速发动免疫应答。即使癌症患者的免疫系统，也可以识别外源性抗原(例如在病毒和细菌中发现的外源性抗原)并对其发动应答，足以从身体中彻底破坏和消除这些外源性抗原。这种灭菌式免疫应答的猛烈性和特异性可以被以下方式证明，未充分抑制的免疫系统可以在保留自身组织的同时完全破坏大的移植器官如肾、肝或心脏。这种针对外源性抗原的免疫力的破坏效果将是有益的，如果这种效果可以被再定向到肿瘤和/或由于通过所述患者不充分的免疫应答而逃脱的其他抗原。

免疫疗法致力于发展针对包括癌症的多种感染性和非感性疾病利用、引导和控制免疫应答的方法。治疗性疫苗是一种旨在用现有癌症训练免疫系统的免疫疗法。在具有现有癌症的患者中，该疫苗被设计为该患者的免疫系统将肿瘤细胞识别为外源性抗原。如果肿瘤被免疫系统识别为外源性病原体，则理论上免疫应答可以被引发，该免疫应答可能导致免疫细胞破坏大的肿瘤、找出并破坏转移性肿瘤细胞，无论它们位于体内何处。成功的免疫治疗后，免疫系统的“记忆”清除过的外源性细胞的能力，使免疫系统在没有任何额外治疗下可以消除任何复发的癌细胞，很像免疫系统防止机会性感染。

个体的免疫系统对疾病或病原体的应答可以是Th1应答或Th2应答。在Th1应答中，CD4+T细胞对于Th1细胞成为极化状态，相反地在Th2应答中，该CD4+T细胞对于Th2细胞成为极化状态。这种日益普及的分类方法被称为Th1/Th2平衡。Th1细胞促进细胞介导的免疫，而Th2细胞诱导体液免疫。细胞免疫(Th1)引导自然杀伤细胞(NK)、T-细胞和巨噬细胞在感染部位攻击异常细胞和微生物。体液免疫(Th2)导致用于中和外源性入侵物的抗体的产生。在一般情况下，CD4+T细胞的Th2极化已在大多数人类和动物癌症研究中被证明是与癌症进程相关的，而Th1极化与肿瘤消退和抗肿瘤免疫力相关。

所述个体的Th1/Th2平衡免疫应答可以通过在该个体中细胞因子的平衡而被评估。细胞因子是小细胞信号蛋白分子。术语细胞因子被用作不同群体可溶性蛋白和多肽的通用名称，这些蛋白和多肽通常以纳摩到皮摩浓度在正常或病理条件下作为调节因子调控个体细胞和组织的功能活性。这些蛋白也直接介导细胞间相互作用并调节发生在细胞外微环境中的进程。白介素是涉及免疫调节的一组细胞因子，可以通过免疫系统中的各种细胞被合成。存在多种白介素，例如IL-2、IL-4、IL-10和IL-12，并且这些白介素中的每一种在免疫系统中具有特定的作用。