[发明专利]一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物及其制备方法和在抗肿瘤中的用途

说明书

本发明涉及式(I)所示的一种新的9‑位哌嗪磺酰胺‑10‑羟基喜树碱类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。该化合物化学通式如结构式(I)。式(I)中化合物的制备方法是以10‑羟基喜树碱为反应原料，通过曼尼希反应，与多种不同取代磺酰哌嗪和多聚甲醛在1,4‑二氧六环的溶液中发生反应得到。经细胞毒活性测试证明，本发明所述的该类化合物具有较好的细胞毒活性，且所有化合物的抗肿瘤活性高于临床对照药物伊立替康，可用于制备抗肿瘤药物。本发明制备工艺简单、原料廉价易得，产品纯度高。

技术领域

本发明涉及一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物，以及这类化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。属于医药领域。

背景技术

喜树碱(Camptothecin,简称CPT)是一种可用于治疗结肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的喹啉类生物碱，由美国化学家WallM.E和WaniM.C于1966年从我国珙桐科植物喜树中提取分离得到(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888-3890)。喜树碱可作用于细胞分裂S期，通过与DNA和Topo I形成较为稳定的三元复合物，使得DNA复制和转录受阻，从而导致细胞死亡(The Journal of Biological Chemistry,1980,255:5560-5565)。未经修饰的天然喜树碱作为抗肿瘤药物用于临床时，不仅会产生严重的副作用，如呕吐、骨髓抑制和腹泻等，还会因为较差的水溶性而降低其生物利用度(Current Medicinal Chemistry-AnticancerAgents,2005,5(1):1-13.)。为此，众多科研工作者致力于降低喜树碱毒副作用和提高其水溶性。喜树碱-抗肿瘤构效关系研究(SAR研究)表明，喜树碱10-羟基不仅可以增强其水溶性，还能提高其抗肿瘤活性。同时，喜树碱9位的修饰对于喜树碱抗肿瘤活性提高尤为重要，多个9位修饰喜树碱衍生药物已被FDA批准上市或处于临床研究阶段，如拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱等(Current Pharmaceutical Design,2008,14,1078-1097)。文献报道表明，曼尼希反应在药物化学的活性先导分子设计领域中运用极为广泛，是药物结构修饰研究中必不可少的修饰策略，特别是在抗肿瘤药物设计中常常被使用(J.Med.Chem.,1998,41,4012–4020)。因此，通过曼尼希反应保持喜树碱10位羟基结构，在喜树碱9位引入能够增强抗肿瘤活性的官能团是一种很好的修饰方式。同时，本课题组在前期的工作中发现，在喜树碱7位引入磺酰哌嗪能够很好的提高喜树碱的抗肿瘤活性(BioorganicMedicinal Chemistry Letters，2017，27，1750–1753)。所以，运用活性片段拼接的策略将磺酰哌嗪结构引入喜树碱9位，很可能产生具有较强抗肿瘤活性的喜树碱衍生物。

据此，在喜树碱-抗肿瘤的构效关系的启发下，通过曼尼希反应在喜树碱9位引入磺酰哌嗪的结构，本发明制备了一系列9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物，希望通过在喜树碱10位保留羟基的同时，在9位引入磺酰哌嗪结构，从而增加喜树碱水溶性和与Topo I的结合能力，得到活性更高、毒性更低的喜树碱衍生物。

发明内容

本发明提供一种喜树碱类化合物，同时提供这类化合物的制备方法及用途。

本发明所述的喜树碱类化合物是指具有如下通式(I)所示的化合物：

其中(I)式中R是苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、3-哌啶基、苄基、2，4-二硝基苯基、2,4-二氟苯基、2-萘基、4-异丙基苯基、2-噻吩基。

本发明所述的喜树碱类化合物制备方法按如下化学反应式1进行：

反应式1