[发明专利]一种盐酸班布特罗的合成工艺

说明书

本发明公开了一种盐酸班布特罗工艺路线，具体说是1‑[双‑(3,5‑N,N‑二甲基氨基甲酰氧基)苯基]‑2‑N‑叔丁氨基乙醇盐酸盐的合成方法。该合成方法操作简单、路线简短、条件温和、环境友好和成品质量高。

技术领域：

本发明涉及生物医药领域，具体讲是一种盐酸班布特罗的合成工艺。

背景技术：

盐酸班布特罗是一种长效β₂受体激动剂。盐酸班布特罗学名为1-[双-(3,5-N,N-二甲基氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-叔丁氨基乙醇盐酸盐，结构式为：

该药为瑞士Astra公司于1989年研制开发的新一代支气管扩张药，用于治疗支气管哮喘，是治疗哮喘、肺气肿和支气管炎的主要药物之一。班布特罗是特布他林的双氨基甲酸酯前体药物，亲酯性强，口服后可优先分布于肺组织，减少首剂效应，在肺组织中能缓慢水解产生特布他林，从而在血液中产生平稳持续的特布他林浓度，作用可达24小时，每晚服一次，使用方便，是目前作用时间最长的β₂受体激动剂。本品不良反应较轻，震颤程度和频率都低于特布他林，对常易于在夜间或早晨发作或加重的哮喘病人有很大的医疗价值。

盐酸班布特罗的国内合成文献报道比较多，产品质量和收率也不一，而且仅局限于实验室规模，未见工业化生产报道。

路线一：专利EP43807报道盐酸班布特罗的合成路线是以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经酯化、溴代，再与叔丁基苄胺反应得3,5-二(N,N-二甲胺甲酰氧基)-ω-N-苄基-叔丁基氨基苯乙酮，再用Pd/C加压氢解，总收率20％。该制备工艺繁琐，实际操作难度大(尤其是溴代反应)，环保压力大。

路线二：中国新药杂志第10卷第6期第433～434页报道以叔丁胺替代苄基叔丁胺胺化、用硼氢化钠代替钯碳还原，避免了加压氢化，工艺上有所改进。但以伯胺与α-羰基溴代物反应，副反应会多、选择性差，不利于工艺放大。

上述报道的合成盐酸班布特罗工艺中存在如下不足，例如：1、钯碳氢化存在安全隐患；2、液溴腐蚀性强，有遗传毒性，使用时气味大，对环境污染大；3、反应路线较长，需要四步或五步反应。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是，提供一种操作简单、路线简短、条件温和、环境友好和成品质量高的盐酸班布特罗工艺路线，该工艺路线克服了上述技术问题。

本发明的技术解决方案是，提供一种盐酸班布特罗工艺路线，包括以下步骤，

(1)、式1化合物，在N,N-二甲基甲酰氯和碱存在的条件下，反应生产式2化合物，化学方程式如下：

(2)、式2化合物在硫叶立德试剂和碱存在的条件下，反应生产式3化合物，化学方程式如下：

(3)、式3化合物在叔丁胺和三乙胺存在的条件下，反应生成式4化合物，化学方程式如下：

其中，步骤(1)中反应时间1～10小时；步骤(2)中反应时间为1～8小时；步骤(3)中反应时间为5～12小时。

作为优选，步骤(1)在溶剂中进行，溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，碱选自有机碱或者无机碱。本领域技术人员可根据投料量确定合适的溶剂用量。较佳的，所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种；碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。