[发明专利]靶向MCT1转运体的5-氟尿嘧啶成酯前药

说明书

本发明属于医药领域，涉及靶向MCT1转运体的5‑氟尿嘧啶成酯前药，具体涉及包括不同碳链长度的含有单羧酸酯的5‑氟尿嘧啶口服前药的合成，以及其在药物传递和治疗中的应用。本发明设计合成了不同碳链长度含有单羧酸酯的5‑氟尿嘧啶口服前药，将该前药用于靶向MCT1转运体，从而实现稳定性好、毒副作用低、渗透性高和口服生物利用度高的效果。同时，以不含羧酸的成酯前药作为对照，考察含有或不含有单羧酸的前药在化学性质以及体内外实验等方面的差异，以及前药是否能通过靶向MCT1转运体进而改善原有5‑氟尿嘧啶渗透性差以及口服生物利用度低的缺点。得到了最佳的口服前药，满足临床中对口服制剂的迫切需求。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及靶向MCT1转运体的5-氟尿嘧啶成酯前药，具体涉及包括不同碳链长度的含有单羧酸酯的5-氟尿嘧啶口服前药的合成，用于靶向MCT1转运体，以及其在药物传递和治疗中的应用。

背景技术

癌症严重威胁着全人类的健康，据世界卫生组织(WHO)统计，全球每年有超过800万人死于癌症。化疗是癌症治疗中最常用和最有效的策略之一，尤其是对于那些不能通过手术切除和转移扩散的肿瘤。但大部分化疗药是细胞毒性药物，且存在溶解度低、稳定性差、治疗窗窄和药动学性质不佳等缺点。而现有的制剂策略递送效率低，肿瘤靶向性较差，导致化疗临床效果不佳且毒副作用严重。例如，5-FU口服吸收不规则，需采用静脉给药。吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高，主要在肝代谢灭活，变为CO₂和尿素，分别由呼气和尿液排出，t_1/2为10～20min。对消化系统癌(食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌)和乳腺癌疗效较好，对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效。对骨髓和消化道毒性较大，出现血性腹泻应立即停药，可引起脱发、皮肤色素沉着，偶见肝、肾损害。因此，如何改善化疗药物的不良性质并提高递送效率是临床上亟待解决的难题。

近年来，具有靶向转运体作用的前体药物在药物传递领域的广泛应用极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略，且已经有药物成功上市，如抗病毒药物伐昔洛韦是目前已上市的较成功的PEPT1靶向前药。在后期的研究中对抗病毒药物更昔洛韦进行前药策略改造用于靶向PEPT1也有较好的效果。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质。前药策略可以通过巧妙的结构修饰来改善化疗药物的不良性质，包括溶解度低，稳定性差，毒副作用大等。此外，靶向转运体的口服前药的构建可以显著改善药物的药动学性质，提高药物的口服生物利用度，提高药物膜渗透性，并能够通过主动靶向增加药物的细胞摄取，控制药物的释放速度，降低毒副作用。

单羧酸转运蛋白在含有单羧酸的物质通过细胞膜的转运中起着至关重要的作用。单羧酸转运蛋白家族已被证明由14个成员组成，其中MCT1能够介导代谢中质子链的转运。亲水实验和拓扑预测MCT家族每个成员的结构均可能由10到12个α-螺旋跨膜域组成，其中MCT1的结构已通过实验证明在红细胞中由12个α-螺旋跨膜域组成，其C末端和N末端均位于细胞质中。MCT1在体内广泛分布，因此它在一元羧酸的转运中起着非常重要的作用。之前的报道显示MCT1存在于狗，绵羊和人的肠道中。此外，一些报道证实MCT1的表达水平随着肠道的延伸而增加。因此，设计靶向肠道的口服前药在理论上具有可行性，且现有技术中没有报道本发明设计合成的靶向肠道MCT1转运体的前药。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种靶向MCT1转运体的5-氟尿嘧啶成酯前药，将该前药靶向MCT1转运体，可以实现稳定性好、毒副作用低、渗透性高和口服生物利用度高的效果。

本发明的目的是设计和合成不同碳链长度(如己二酸、辛二酸和正己酸)含有单羧酸酯的5-氟尿嘧啶前药以及末端不含有羧酸的对照前药，探讨不同碳链长度以及碳链末端是否含有羧基对前药的稳定性、膜渗透性、药动学、细胞毒性以及细胞药效、细胞摄取和转运以及体内安全性产生的影响，综合筛选出效果最佳的前药，为开发通过靶向转运体进而促进口服药物递送和响应提供新的策略和更多的选择，满足临床中对口服制剂的迫切需求。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：