[发明专利]盐酸伊达比星新化合物

说明书

本发明的盐酸伊达比星ω型新化合物，具有更少的吸湿性、更好的存储稳定性，更利于药物质量控制等，适用于制备急性白血病、晚期乳腺癌、中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部癌等的治疗或预防的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗肿瘤药物盐酸伊达比星的稳定性更好的新分子式和新分子结构的化合物以及其药物组合物。

背景技术

盐酸伊达比星(Idarubicin hydrochloride，CAS Registry Number:57852-57-0，分子式为C₂₆H₂₇NO₉·HCl，M＝533.97)，伊达比星是柔红霉素的一个4-去甲氧基-蒽环霉素类似物，是一种DNA嵌入剂，作用于拓扑异构酶II，能抑制核酸合成。该化合物具有高亲脂性，与多柔比星和柔红霉素相比，细胞对药物的摄入增加，但它的细胞毒性强于柔红霉素和阿霉素，并具有更广的抗肿瘤谱，静脉或口服用药对鼠白血病和淋巴瘤更有效。

人和鼠的体外实验表明，与多柔比星和柔红霉素相比，蒽环类耐药细胞对伊达比星显示出较低程度的交叉耐药性。动物心脏毒性研究提示伊达比星比多柔比星和柔红霉素具有更高的治疗指数。其主要代谢产物伊达比星醇在体内和体外的试验动物模型中均显示出良好的抗肿瘤活性。在大鼠实验中，伊达比星醇的心脏毒性明显低于相同剂量的伊达比星。口服给药比静脉给药毒性低接近3倍，且口服给药时胃肠道毒性并没有增加。口服给药与静脉给药或其它蒽环类药物相比，其毒性作用靶器官是相同的：血液淋巴系统和免疫系统、胃肠道、心脏、肝脏、肾脏、睾丸。当静脉给药时，已证明肝脏和肾脏对毒性更加敏感，胃肠道和睾丸的毒性则相同。临床上，伊达比星被单独或与其它化疗药物结合用于治疗急性白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和骨髓增生异常综合征等。伊达比星能够诱导许多肿瘤细胞凋亡，它引起的肿瘤细胞凋亡具有细胞周期特异性，外源性制剂可通过调节细胞周期调节其引起的凋亡。研究还发现伊达比星具有明显的抗HIV效果，可作为制备治疗艾滋病药物。

临床上，通常根据体表面积计算剂量。注射剂成人急性非淋巴细胞性白血病12mg/m²/日，疗程为3日，与阿糖胞苷联合使用；另一用法是单独或联合用药：8mg/m²/ 日，静脉注射，疗程为5日。急性淋巴细胞性白血病12mg/m²/日，疗程3日。儿童10mg/m²/ 日，疗程3日，静脉注射。在推荐剂量的基础上，用药2个疗程后的累积量可达到 60-80mg/m²。虽然没有至高累积限量，但对癌症病人来说，避免发生心脏毒性的平均累积剂量为93mg/m²。胶囊成人急性非淋巴细胞性白血病的推荐给药方案为：单独用药，每日30mg/m²，给药3天；或与其它抗白血病药物合用，每日15-30mg/m²，给药 3天。用于晚期乳腺癌的推荐给药方案为：单独用药，日服1次45mg/m²，或分为3天连续使用(每日15mg/m2)，根据血象的恢复情况每3-4星期重复应用。与其它化疗药物联合用药时，盐酸伊达比星胶囊口服推荐剂量为：日服1次，35mg/m²。采用上述剂量方案时应考虑到患者的血象状况和联合用药时其它细胞毒药物的剂量。对于有肝脏损害的患者，伊达比星应减量使用。