[发明专利]一种在吲哚C3位引入异戊烯基的方法

说明书

本发明涉及一种在吲哚C3位引入异戊烯基的方法。具体为，以吲哚和异戊二烯为原料，在钯催化剂/膦配体促进下，可以在吲哚C3位高选择性引入异戊烯基。本发明有以下优点，异戊二烯是一种绿色的大宗化学品，简单易得，价格便宜；简单的吲哚即可参与反应，不需要对NH进行保护；不需要离去基团，原子经济性高。

技术领域

本发明涉及一种在吲哚C3位引入异戊烯基的方法。具体为，以吲哚和异戊二烯为原料，在钯催化剂/膦配体/添加剂促进下，可以在吲哚C3位高选择性引入异戊烯基。本发明有以下优点，异戊二烯和吲哚都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入异戊烯基；简单的吲哚即可参与反应，不需要对NH进行保护；底物上不需要离去基团，原子经济性高。

背景技术

异戊烯基取代的吲哚是一类重要的天然产物核心骨架，例如，生物碱TryprostainB在吲哚的2位有异戊烯基，(-)-Flustramine B、Mollenine A和Nocardioazine B则在吲哚的3位连有异戊烯基(式1)。异戊烯基的存在可以增强化合物的亲脂性，使得化合物能够更容易地穿过脂溶性的细胞膜与靶蛋白相结合，从而有助于提升化合物本身所具有的活性。因此，探索简单、高效的催化体系来实现在吲哚骨架上引入异戊烯基，具有重要的研究意义。

式1.含有异戊烯基的吲哚生物碱

通过文献检索发现(式2)，Yadav小组在2002年报道了Zn促进吲哚和异戊烯基溴的反应，可以在吲哚C3位引入异戊烯基，但Zn的用量需要1当量(Yadav,J.S.；Reddy,B.V.S.；Reddy,P.M.；Srinivas,C.Tetrahedron Lett.2002,43,5185.)。2006年，Mayr小组则发展了碱促进吲哚和异戊烯基溴的反应，在丙酮和水的混合溶剂中，目标产物3-异戊烯基吲哚收率和选择性较高(Westermaier,M.；Mayr,H.Org.Lett.2006,8,4791.)。但这些方法有着一些缺点，异戊烯基溴需要事先进行合成得到，增加了反应步骤，且需要脱去当量的HBr，原子经济性不好。此外，这些体系中需要当量的金属或碱，来中和掉生成的HBr。因此，选择合适的原料来提高反应的步骤、原子经济性显得尤为重要。

式2.文献中报道的吲哚C3位异戊烯基化反应

异戊二烯是一种廉价的工业大宗化学品，可以由可再生生物质发酵或催化转化获得，被认为是一种绿色的有机原料(Morais,A.R.C.；Dworakowska,S.；Reis,A.；Gouveia,L.；Matos,C.T.；Bogdal,D.；Bogel-Lukasik,R.Catal.Today 2015,239,38.)。本专利开发出了一种钯催化异戊二烯和吲哚的反应，可以在C3位高选择性引入异戊烯基。

发明内容

本发明目的在于以简单化学品异戊二烯和吲哚为原料，发展了一种钯催化剂/膦配体/添加剂体系，可以在吲哚C3位高选择性引入异戊烯基。

本发明是通过以下技术方案实现的：

吲哚1和异戊二烯(或者取代的异戊二烯)在钯催化剂、膦配体和添加剂作用下，可以在C3位引入异戊烯基(或者取代的异戊烯基)，反应式如下所示：

具体操作步骤如下：

在氩气或氮气气氛下，依次加入钯催化剂、膦配体、添加剂、吲哚1，然后加入一定量溶剂溶解，最后加入异戊二烯(或者取代的异戊二烯)2，在一定温度下反应，点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到目标产物3。

反应物吲哚上的取代基R可以是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯氧基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、醛基、酯基、酰基、-F、-Cl、-Br、-NO₂中的一种或二种以上；