[发明专利]用于治疗实体癌症和微生物感染的方法和组合物

说明书

本发明提供了包含编码细胞因子信号传导抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段的重组病毒，其中一旦在细胞中复制该重组病毒表达SOCS4或该功能性片段。本发明还提供了重组溶瘤病毒用于制备癌症的治疗药物和病毒感染的副作用的治疗药物的应用。

技术领域

本发明涉及用于治疗微生物感染和实体癌症的方法和组合物，并且尤其涉及表达SOCS4的重组病毒及其使用方法。

背景技术

HSV-1感染包括呼吸道在内的各种各样的粘膜组织，并且已经报道的是HSV-1诱导的肺炎是由于炎症反应而不是病毒本身的直接细胞病理效应。这种不受控的炎症反应是促炎性细胞因子的过量释放的结果，这被称为“细胞因子风暴”，其最初被用于描述流感诱导的细胞因子在短时间内过量产生，其与不受控的促炎性反应和重要的免疫病理学以及严重疾病的结局相联系。不幸的是，对参与细胞因子风暴的分子、细胞因子对发病机制的贡献、以及预防或减轻症状的治疗策略的了解仍然是不足的。

被基因工程化来选择性地在癌细胞中复制并杀死癌细胞的溶瘤病毒（OV），代表了抗肿瘤治疗的新方法。由于其基于机制的选择性、对于调节肿瘤细胞死亡的潜力以及在肿瘤位点表达额外的治疗性转基因的可能性，所以该方法是尤其具有吸引力的。考虑到溶瘤病毒被设计用于瘤内注射的事实，这种独特的癌症疗法通常与宿主的抗肿瘤免疫（免疫病毒疗法，immunovirotherapy）相结合。基于溶瘤HSV（oHSV）的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），talimogene laherparepvec（T-VEC, Imlygic）是FDA首次批准的OV。如其他OV候选者一样，针对oHSV的宿主反应是复杂的、多方面的、并且通过宿主免疫力和肿瘤微环境进行调节；此外，各种免疫和炎症反应可以既是有利的又是有害的，并且通过OV递送至特定器官（例如肺）诱导的细胞因子风暴是日益被认识到的损害之一。细胞因子风暴伴随的肺损伤的进展随后已经在各种病毒、细菌或真菌感染中被报道。一致的观察表明，细胞因子风暴的概念是更加复杂的，但当前对促进细胞因子风暴的机制的了解仍然有限，并且对控制在适当细胞因子释放和细胞因子过量产生之间的平衡的对策仍然相对未开发。

发明内容

本发明的第一个方面涉及包含编码细胞因子信号传导抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段的重组病毒，其中一旦在细胞中复制，该重组病毒表达SOCS4或该功能性片段。

在一些实施方式中，重组病毒是携带编码细胞因子信号传导抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段的重组溶瘤病毒，并且该病毒在其中复制的细胞是肿瘤细胞。在一些实施方式中，重组病毒是携带编码细胞因子信号传导抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段的重组病毒载体，并且该病毒在其中复制的细胞是正常细胞。

本发明的另一方面涉及用于在对象中治疗癌症或者用于在对象中减少或消除溶瘤病毒疗法的副作用的方法，其包含向该对象施用治疗上有效量的重组溶瘤病毒，其中该重组溶瘤病毒包含编码细胞因子信号传导抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段，并且一旦在癌细胞复制，该重组溶瘤病毒表达SOCS4或该功能性片段。

本发明的另外的方面涉及用于在对象中减少或消除微生物感染治疗的副作用的方法，其包含向该对象施用治疗上有效量的重组病毒载体，该载体包含编码细胞因子信号传导抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段，其中一旦在正常细胞复制，该重组病毒表达SOCS4或该功能性片段。

在本发明中，我们已经构建了具有SOCS4蛋白插入片段（protein insert）的HSV株（HSV-SOCS4）以研究其在控制对细胞因子风暴的诱导中的影响。本发明研究了几种起关键作用的代表性细胞因子，包括MCP-1、IL-1β、TNF-α、IL-6和IFN-γ，并且发现在被HSV-SOCS4感染的小鼠中的它们的浓度远低于在被HSV-1(F)感染的小鼠中的浓度，并且HSV-SOCS4小鼠示出轻微肺损伤、体重减轻较少以及100%的存活率。本发明提供了调控由溶瘤病毒疗法诱导的细胞因子风暴的有前景的技术方案。