[发明专利]作为PPAR-γ调节剂的新型苯甲酰胺衍生物

说明书

本发明涉及作为PPAR‑γ受体的调节剂的式(I)的新型苯甲酰胺衍生物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物用于治疗可通过调节PPAR‑γ受体而改善的病理性状况、障碍或疾病，如癌症、代谢疾病、炎性疾病、呼吸障碍、自身免疫性疾病、神经变性疾病、心血管疾病和肾病。

技术领域

本发明涉及作为PPAR-γ受体调节剂的新型的任选地取代的苯甲酰胺衍生物。

本发明的其它目的是提供用于制备这些化合物的方法；包含有效量的这些化合物的药物组合物；该化合物在制备用于治疗或预防可通过调节PPAR-γ受体而改善的病理状况或疾病如癌症疾病、代谢障碍、葡萄糖代谢障碍、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经变性疾病、心血管疾病、肿瘤性疾病和肾病的药物的用途，用于治疗或预防所述疾病的所述化合物以及治疗或预防所述疾病的方法。

背景技术

过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)是属于核受体超家族的转录因子(CHAWLA,Ajay等，Nuclear receptors and lipid physiology:opening the X-files.Science,2001,第294卷，第5548期，第1866-1870页)。其主要在脂肪组织中和在免疫系统的各种细胞中表达，包括单核细胞、巨噬细胞、B和T淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞(CHAWLA,Ajay等，Peroxisome proliferator-activatedreceptor(PPAR)gamma:adipose-predominant expression and induction early inadipocyte differentiation.Endocrinology,1994,第135卷，第2期，第798-800页)。

PPAR被小分子配体激活，该小分子配体包括内源性饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸、其代谢物和合成配体。PPAR与类视黄醇X受体(RXR)一起充当专性异源二聚体，该类视黄醇X受体与位于基因调控结构域中的过氧化物酶体增殖剂响应元件(PPRE)结合，以配体依赖性方式调控目标基因的转录。配体与PPAR的结合稳定化其构象，并随后调节辅因子的募集，导致转录激活。迄今为止，已经鉴定了PPAR的具有不同分布和具体作用的三种亚型，PPARα(PPAR alpha)、PPARβ/δ(PPAR beta/delta)和PPARγ(PPAR-gamma)。这三种PPAR在其结构、功能和组织分布上不同(BERGER,Joel；MOLLER,David E.The mechanisms of action ofPPARs.Annual review of medicine,2002，第53卷，第1期，第409-435页)。

PPAR-γ的主要生物活性是诱导脂肪细胞分化，脂肪细胞是在正常组织中表达最高水平的PPAR-γ的细胞类型。然而，在其它正常组织和诸如骨骼肌、肝脏、乳房、前列腺、结肠、2型肺泡肺细胞、一些内皮细胞以及单核细胞和B-淋巴细胞的细胞类型中发现了较低水平的PPAR-γ(BURTON,Jack D.；GOLDENBERG,David M.；BLUMENTHAL,Rosalyn D.Potentialof peroxisome proliferator-activated receptor gamma antagonist compounds astherapeutic agents for a wide range of cancer types.PPAR research,2008,第2008卷)。

PPAR-γ和癌症

PPAR-γ已经成为各种上皮细胞肿瘤中的推定的治疗性癌症靶标。已知PPAR-γ激活可通过抑制肿瘤细胞复制和减少肿瘤细胞存活来抑制肿瘤过程(PANIGRAHY,Dipak等，Therapeutic potential of thiazolidinediones as anticancer agents.Expertopinion on investigational drugs,2003,第12卷，第12期，第1925-1937页)。