[发明专利]通过施用抗原特异性配制品治疗免疫性疾病

说明书

本发明涉及通过口腔粘膜施用配制品来治疗自身免疫和变态反应性疾病，所述配制品由针对每种免疫性疾病适应症的抗原、耐受剂和粘膜粘附性载体的优化组合组成。

技术领域

本发明涉及医学和免疫学领域。本发明涉及通过施用配制品来治疗免疫介导的病症(disorder)(例如，自身免疫和变态反应性疾病)，所述配制品由针对每种免疫性疾病适应症的抗原、耐受剂(tolerizing agent)和粘膜粘附性载体(mucoadhesive carrier)的优化组合组成。

背景技术

免疫系统具有在自身和非自身之间区分的任务。沿呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道存在的粘膜免疫系统具有与大量细菌和无害抗原(如食物、空气传播的抗原或共生菌群落)共存的额外负担(burden)。粘膜免疫系统的关键特征是其保持对这些抗原耐受的能力，同时保留有效排斥病原体的能力。全身性地引入抗原，无论是通过注射还是损伤，都会导致炎性细胞的局部浸润和特异性免疫球蛋白的产生。相反，在粘膜表面(例如在口腔、胃肠道和泌尿生殖道中)引入的抗原引起全身性地主动抑制针对那些抗原的免疫应答。通过经由口腔和胃肠道的粘膜表面施用抗原来特异性诱导这些经调节的应答被称为口服耐受性。口服施用抗原会导致全身无反应性，并且是具有不良副作用的免疫遏制性医学发明(例如，类固醇类)的一种有吸引力的替代。已经提出经由粘膜的耐受性诱导是针对自身免疫、变态反应性和炎性疾病的疾病改良治疗策略。

以下对本发明背景的讨论仅是为读者提供理解本发明的帮助，并不承认是描述或构成本发明的现有技术。

免疫介导的病症(例如自身免疫和变态反应性疾病或抗药物抗体(ADA))给患者和社会带来了沉重负担，导致生活质量下降和巨额成本。而且，在没有可接受的副作用或在社会上是合适的情况下，不存在适当的治疗。当前对自身免疫性疾病的治疗很大程度上是姑息性的，通常是免疫遏制性(immunosuppressive)的或抗炎性的。甾体或NSAID治疗限制了许多自身免疫性疾病的炎性症状。静脉免疫球蛋白治疗用于多种自身免疫性疾病。已经显示出更多特异性免疫调节疗法(例如TNFα拮抗剂依那西普)用于治疗类风湿性关节炎(RA)。然而，这些免疫疗法可能会与增加的不良作用(例如增加的对感染的易感性)的风险相关。乳糜泻，一种可由麸质(麦谷蛋白和麦胶蛋白)触发的慢性小肠炎症表征的自身免疫样免疫介导的病症，可以仅通过社会限制性饮食被有效地治疗，所述社会限制性饮食需要终生禁食含有小麦、黑麦或大麦的食物。严格的无麸质饮食可导致肠的愈合，但对麸质的不耐受是永久性的。

因此，诱导抗原特异性口服耐受性疗法将是有吸引力的治疗方法。尽管口服耐受性首次描述于1911年，但直到1970年代后期，研究者才开始设法解决涉及的机制(Mayerand Shao,Nat Rev Immunol.2004,4:407-419)。已经提出了几种用于发展口服耐受性的机制，范围从抗原特异性T细胞的缺失、免疫偏离和诱导无反应性(anergy)至由Treg遏制(Mucida et al.,J Clin Invest.2005,115:1923–1933)。用于治疗和预防应用的分子的靶向性和更有效的递送是制药工业的优先项。有效的策略应通过将分子聚焦在所希望的作用位点上来减少所需要的剂量、增加安全性并提高功效。与注射相比，药物和疫苗递送的粘膜途径提供了许多逻辑学和生物学优势。口腔粘膜递送(如经由舌下或颊(buccal)途径)是特别有吸引力的，这是由于易于施用,使其与吞咽片剂存在困难的个体(例如，儿童)非常相关。此外，在免疫疗法的背景下，存在靶向发育中的儿童免疫系统的预防益处的强大科学依据，而经由口腔粘膜途径的免疫疗法可以做到这一点。