[发明专利]用于治疗眼睛后段疾病的包含羟苯磺酸的眼科局部组合物

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防眼睛后段疾病、特别是视网膜和视神经病症的新治疗方法。提出了将羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或盐中任一种的酯局部施用在眼睛表面。还公开了适合于进行眼睛后段疾病的治疗和/或预防的新组合物，其包含羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或盐中任一种的酯。

本申请要求2017年12月4日递交的欧洲专利申请17382832.8的权益。

技术领域

本发明涉及用于治疗眼后房疾病的医疗方法领域，所述疾病包括视网膜病变以及视神经的病症。本发明还涉及眼科用组合物。

背景技术

眼睛是一个复杂的器官，具有不同的专门细胞和组织，其经调节以维持最佳的视觉功能。通过在眼睛的前段和后段存在紧密的屏障来实现此功能，这些屏障通过选择性控制流体和溶质的向内和/或向外移动而发挥关键作用。局部和全身性疾病可能会影响眼睛的不同区域，但是眼睛的解剖结构以及视网膜和视神经的复杂生理机能对有效药物的开发提出了挑战。

眼睛大致分为两个部分，分别称为前段(眼前部)和后段(眼后部)。眼的前段是指角膜、结膜、前巩膜(巩膜的一部分，其向前过渡成为角膜缘处的角膜)、虹膜、睫状体、房水和晶状体。眼睛后段(也称为眼睛后段)包括前玻璃体膜和在该膜后面的结构、后巩膜(巩膜的一部分，其向后过渡到视神经硬膜鞘)、玻璃体(包括玻璃体液和膜)、视网膜、黄斑、脉络膜和视神经。后段代表三分之二的眼睛。视力受损和不可逆性失明的主要原因是与眼睛后段有关的疾病。

眼部药物施用的侵入性最小的途径是局部制剂(例如滴眼剂)。局部施用是治疗前段疾病的主要方式。然而，避免病原体进入的眼屏障也阻碍了药物的递送，甚至是向前段的递送。另外，眨眼和泪膜周转旨在冲洗掉异物并保持光滑的透明前表面，这也限制了药物的停留时间。此外，紧密堆积的角膜上皮和具有不同亲脂性的基质阻碍了进入后段(参见Awwad等，“Principles of Pharmacology in the Eye”,British Journal ofPharmacology-2017，174卷，23期:4205-4223页)。此外，眼中水流方向(睫状体至前房角)与通过局部途径的药物递送方向相反。

尽管如此，如果药物最终可以到达眼睛后段，则其可能通过扩散进入前房或通过血视网膜屏障而被从玻璃体腔中去除。所有这些都使得通过在眼睛表面上进行局部施用对后段的疾病进行的任何眼治疗都是困难的，并且在日常使用中治疗眼后段的疾病的唯一局部方式是玻璃体内注射(IVT)或眼周注射。IVT注射可避开所有屏障，并实现最大的生物利用度。但是，IVT注射意味着虽小但严重的致盲并发症的风险、视网膜脱离和感染性内膜炎的风险。此外，这些注射代表了针对疾病初期的高度侵入性治疗模式。

另一方面，用于治疗眼后段疾病的全身性制剂必须克服血视网膜屏障(BRB)，其控制眼血管床之间的流体和分子运动，并防止大分子(例如白蛋白)和有害分子渗漏在视网膜中。由于BRB的外层和内层之故，任何药物向视网膜和玻璃体的流入都受到极大限制。这意味着许多制剂需要高剂量的药物并伴有不良副作用。

主要的后段眼科疾病包括诸如病理性新血管形成和异位增生、萎缩和神经细胞死亡、炎症和感染以及脱离等病况。通常与这些症状相关的疾病和病况包括黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜色素变性、黄斑水肿、青光眼、后葡萄膜炎、眼内炎、全身性疾病的眼部侵害和眼部表现(例如病毒感染、关节炎和红斑痤疮)。

已知口服羟苯磺酸钙一水合物(CDO)用作糖尿病性视网膜病变(DR)和静脉功能不全的治疗。(Laboratorios Dr.Esteve)是羟苯磺酸钙一水合物硬胶囊的商品名，其针对非增殖性糖尿病性视网膜病变施用。

CDO是羟苯磺酸(dobesilic acid)的钙盐的一水合物，也称为2,5-二羟基苯磺酸一水合物。羟苯磺酸钙的CAS编号为20123-80-2。CDO(CAS编号，117552-78-0)具有下式(I)：