[发明专利]犬莱姆病疫苗

说明书

本发明提供了一种用于犬莱姆病的疫苗以及单独或与其他保护剂组合制备和使用所述疫苗的方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(c)要求2017年12月04日提交的美国临时申请系列号62/594,342的优先权。

技术领域

本发明涉及用于犬莱姆病的新疫苗。还提供了单独或与其他保护剂组合的疫苗的制备和使用方法。

背景技术

犬莱姆病由感染疏螺旋体(Borrelia)属种(spp.)的螺旋体引起，主要包括在美国的B.burgdorferi狭义(ss)以及在欧洲的B.burgdorferi ss、B.garinii和B.afzelii[Baranton等，Int.J.Sys.Bacteriol.42:378-383(1992)；Hovius等，J.Clin.Microbiol.38:2611-2621(2000)]。螺旋体通过吸食血液的感染硬蜱属种(Ixodesspp.)蜱虫(ticks)传播，感染在犬中引起从亚滑膜炎到急性关节炎和关节痛的临床体征[Jacobson等，Semin.Vet.Med.Surg.11:172-182(1996)；Summers等，J.Comp.Path.133:1-13(2005)]。重要的是，犬莱姆病病例的发病率每年持续增加，与人类病例数增加一致[Haninkova等，Emerg.Infect.Dis.12:604-610(2006)]。此外，一些犬种(特别是猎犬和伯恩山犬)已发展成严重的肾小球肾炎[Dambach等，Vet Pathol 34:85-96(1997)]，并且并已报道了因并发症而死亡的情况[Littman等，J Vet Intern Med.20:422-434(2006)]。

对Borrelia spp.感染应答产生的抗体具有两种不同功能[Schwan,Biochem.Soc.Trans.31:108-112(2003)；Tokarz等，Infect.Immun.72:5419-5432(2004)]。最常见的体液免疫应答是产生非特异性结合/调理(包被)抗体，其“标记”螺旋体以便被吞噬细胞所摄取。因此，这种体液免疫应答导致产生免疫球蛋白(Ig)M抗体，其结合并诱导杀死外源性抗原的补体介导的膜攻击复合物。然而，IgM抗体应答通常类别转换为结合抗原但不再刺激补体介导的杀伤作用的IgG抗体。相反，IgG抗体与靶抗原结合，并有效“标记”螺旋体以便被吞噬细胞所摄取。

接种疫苗后，这种更为典型的调理性IgG抗体应答未能提供有效的保护，这主要是因为诱导免疫应答的蛋白通常是多种其他微生物所共有，并且莱姆病螺旋体可能在血液中更罕见地持续存在[Caine等，Infect Immun 83:3184-3194(2015)]，其中与吞噬细胞的相互作用可能是更有效的。的确，调理抗体是由与其他微生物共有的几种蛋白诱导的(即，41kDa蛋白，其包含细菌鞭毛)，这使其在疫苗接种诱导的抗体介导的免疫中的价值充其量是可疑的。

另一方面，一些疏螺旋体属种蛋白诱导的抗体应答即使在转换为IgG抗体后仍保持固定补体(杀疏螺旋体)的能力。更具体地，杀疏螺旋体抗体与特定蛋白靶标结合并诱导补体，以形成杀死该生物体的膜攻击复合物，但无需被吞噬细胞清除。与调理抗体不同的是，这种杀疏螺旋体应答已形成了最有效的犬莱姆病细菌疫苗(bacterin)的基础。