[发明专利]阳离子脂质

说明书

本发明提供了一种阳离子脂质，该阳离子脂质能够用于将核酸递送至细胞质。根据本发明的阳离子脂质是例如由式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中L₁和L₂独立地代表具有3至10个碳原子的亚烷基基团；R₁和R₂独立地代表具有4至24个碳原子的烷基基团或具有4至24个碳原子的烯基基团；R₃代表具有1至3个碳原子的烷基基团；以及X₁代表单键或CO‑O‑。

技术领域

本发明涉及新颖的阳离子脂质。

背景技术

核酸(例如siRNA(小干扰RNA)、miRNA(微小RNA)和shRNA(短发夹RNA或小发夹RNA))表达载体和反义寡核苷酸在体内诱导序列特异性基因沉默，并且被称为寡核苷酸治疗剂。

在寡核苷酸治疗剂中，siRNA引起了特别的关注。siRNA是由19至23个碱基对组成的双链RNA，并且诱导序列特异性基因沉默，称为RNA干扰(RNAi)。

siRNA具有化学稳定性；然而，siRNA在治疗应用(例如，容易被血浆中的RNA酶(核糖核酸酶)分解，以及难以单独通过细胞膜)上存在问题(例如，参见专利文献1)。

为解决上述问题，已知通过将siRNA包封在含有阳离子脂质的细颗粒中，所包封的siRNA在血浆中免受分解并且可以渗透亲脂性细胞膜(例如，参见专利文献1)。

专利文献2至6披露了阳离子脂质，其用于递送siRNA等寡核苷酸治疗剂并且具有改善的生物降解性。

含有阳离子脂质的细颗粒具有这样的稳定性问题，即颗粒在储存期间可能聚集，并且已知通过向细颗粒中添加聚乙二醇改性的脂质(PEG脂质)来防止聚集的方法。另外，专利文献7披露了通过配置包含特定PEG脂质(即PEG-DPG)的细颗粒以及包含这些细颗粒和去离子溶剂的制剂来防止核酸的凝集并提高核酸的递送效率的方法。

引证文献清单

专利文献

专利文献1：WO 2010/144740

专利文献2：WO 2011/153493

专利文献3：WO 2013/086354

专利文献4：WO 2013/158579

专利文献5：WO 2015/095346

专利文献6：WO 2016/104580

专利文献7：WO 2014/089239

发明内容

然而，尽管最近有发展，但仍需要可用于将核酸递送至细胞质的阳离子脂质。

本发明涉及以下所示的[1]至[14]。

[1]一种由下式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐：

其中L₁和L₂独立地代表具有3至10个碳原子的亚烷基基团；R₁和R₂独立地代表具有4至24个碳原子的烷基基团或具有4至24个碳原子的烯基基团；R₃代表具有1至3个碳原子的烷基基团；以及X₁代表单键或CO-O-。

[2]根据[1]所述的化合物，该化合物选自由以下组成的组：由下式(A1)至(A9)代表的化合物，或其药学上可接受的盐。