[发明专利]高单位含量口服紫杉烷组合物和方法

说明书

本发明的主题提供了高剂量、高生物利用度的口服紫杉烷组合物和用于生产其方法。口服紫衫烷被制备为无定形固体分散体，并且可以以压制片剂形式提供。令人惊奇的是，即使在没有表面活性剂的情况下，根据本主题制备和提供的紫衫烷的口服生物利用度也很高。

本申请要求2017年10月6日提交的美国临时申请号62/569258的权益。这些和所有其他参考的外部材料通过引用以其整体并入本文。在通过引用并入的参考文献中术语的定义或用途与本文提供的该术语的定义不一致或相反的情况下，本文提供的该术语的定义被认为是主导的。

技术领域

本发明的领域是用于制造以高生物利用度和高单位含量(strength)提供紫衫烷口服递送形式的药物组合物和可规模化方法。

背景技术

以下描述包括可用于理解本发明的信息。而非承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明有关，或任何明确或隐含引用的出版物为现有技术。

背景描述包括可用于理解本发明的信息。而非承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明有关，或明确或隐含引用的任何出版物为现有技术。

紫衫烷是一类重要的细胞毒性剂，其包括紫杉醇(paclitaxel)多西他赛(docetaxel)(或Docecad)、卡巴他赛(cabazitaxel)、拉罗他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)、替司他赛(tesetaxel)等。紫杉醇是从太平洋紫杉树(短叶红豆杉(Taxusbrevifolia))中分离出的二萜。因为紫杉醇结合微管蛋白，所以紫杉醇具有抑制细胞分裂的能力。因此，紫杉醇已被批准用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌和胰腺癌。此外，紫杉醇可以有效治疗其他疾病，例如疟疾和肾脏疾病。然而，紫杉醇在水中的溶解度非常低，这使得制定安全有效的疗法变得困难。

在一种提高用于注射剂的紫衫烷的溶解度的已知方法中，紫杉醇制剂包括EL(EL、聚氧35蓖麻油)或80(聚山梨酯80)和乙醇。当以此类制剂施用时，EL(或80)具有独立毒性并显示出诸如血管舒张、低血压、呼吸困难、嗜睡、类过敏性超敏反应、高脂血症、异常脂蛋白模式、红细胞聚集和周围神经病变等副作用。避免这些副作用的一种选择是口服施用药物组合物。不幸的是，当口服施用时，这种紫杉醇制剂的生物利用度和吸收率非常低。

多西他赛是紫杉醇的衍生物，其被批准用于治疗乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌以及头颈癌。通常，多西他赛与表面活性剂一起再配制用于肠胃外递送，并且与紫杉醇一样，口服施用的多西他赛的生物利用度非常低。

低生物利用度的一个原因可能是紫衫烷被多种药物转运蛋白如P-糖蛋白(PGP)从靶细胞中排出。为了解决该问题，已经尝试将紫衫烷与PGP抑制剂(例如HM30181A、利托那韦和酮康唑)共同施用。参见例如美国专利号6,245,805(授予Broder等人)、美国专利号7,041,640(授予Broder等人)和美国专利号7,115,565(授予Gao等人)。

低生物利用度的另一个原因是紫衫烷在水中的低溶解度。为了提高紫衫烷的溶解度，已经开发了各种技术。例如，美国专利申请公开号2011/0,207,804A1(授予SlotervaartParticipaties BV)描述了填充在胶囊中的固体分散制剂，和中国专利申请号CN103083240A(授予沈阳药科大学)描述了使用不良溶剂和液体架桥剂以形成乳液，随后将其用于形成固体微球的分散体。

尽管这些组合物中的许多可以在紫衫烷的过饱和溶解度和生物利用度方面提供一些改善，但是这类制剂没有提供用于临床给药的实用且方便的最终剂型。通常，固体粉末分散体被认为是“中间产品”而不是“成品”，由于其较低的堆积密度，其性质上是非常轻且蓬松的。当填充到胶囊中时，由于口服胶囊的实际尺寸内可容纳的粉末的体积的限制，只能获得每个胶囊非常有限的活性装载量。例如，美国专利申请公开号2011/0,207,804A1(授予Slotervaart Participaties BV)描述了胶囊中的固体分散制剂，在胶囊中仅提供15mg多西他赛。