[发明专利]用于治疗肿瘤的分次放射与SAPC-DOPS的组合疗法

说明书

提供了治疗有需要的患者的恶性实体瘤的方法，该方法包括向患者施用组合疗法，所述组合疗法包括：分次放射疗法和治疗有效量的鞘脂激活蛋白C(SapC)和二油酰基磷脂酰丝氨酸(SapC‑DOPS)，其中分次放射疗法包括多个放射部分，每个所述部分所递送的辐射剂量低于单独施用时有效抑制肿瘤生长的剂量。还提供了增强SapC‑DOPS的抗肿瘤功效的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年10月16日提交的美国临时申请号62/572,729的优先权，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及抗癌疗法领域，且更具体地涉及用于治疗肿瘤的方法。

背景

胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性CNS恶性肿瘤，并且占病例的近75％。尽管由于神经成像、显微外科手术和放射的改善，其治疗取得了稳步进展，但胶质母细胞瘤仍然无法治愈。胶质母细胞瘤由于脑中快速、侵袭性和浸润性生长而导致死亡。胶质母细胞瘤还对放射和化疗有相对的抵抗力，因此治疗后的复发率很高。此外，对肿瘤细胞的免疫应答在切除和放疗后完全消除残留的肿瘤细胞方面大体上无效。

正常的活细胞主要在质膜的胞内小叶内表现出磷脂酰丝氨酸(PS)。相反，即使在特定类型的癌症中，存活的癌细胞在外表面上具有高水平的PS，并表现出广泛的表面PS。近来已经开发出靶向表面PS的活性剂来治疗肿瘤，并预期以更高的表面PS水平更为有效。

磷脂不对称地排列在细胞膜中，其中在外部小叶上具有中性磷脂，而阴离子磷脂(例如磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰乙醇胺)主要位于膜的内部。凋亡的早期事件是磷脂酰丝氨酸(PS)出现在细胞表面。该PS提醒吞噬细胞去吞食细胞，从而降低炎症反应。在非凋亡的原发性和转移性癌细胞以及它们相关的肿瘤脉管系统中也发现了外部PS升高。此外，具有高外部PS的存活癌细胞对吞噬细胞介导的去除具有抗性。巨噬细胞识别凋亡细胞表面上的PS，但是癌细胞显然通过展示CD47来抑制巨噬细胞，从而抑制吞噬作用。近期研究表明，这种表面PS可以被用作癌症疗法的重要靶标。

癌细胞中PS不对称性的丧失可以归因于ATP依赖性磷脂易位酶(翻转酶)活性降低和/或磷脂爬行酶活性升高，可能与胞内钙(Ca²⁺_i)水平高有关。尽管癌细胞通常在表面上具有较高量的PS，但在培养的细胞系中，即使在同一类癌症中，其含量也有很大差异。与具有较低表面PS的癌细胞相比，具有高外部PS的癌细胞具有降低的翻转酶活性和高(Ca²⁺_i)。高表面PS细胞还具有升高的总细胞PS。重要的是，这种增加的PS是可诱导型的，并且与程序性细胞死亡无关。

放疗是用于恶性肿瘤的常用疗法，并且已经显示出与化疗一起使用时可以改善预后。但是，放射可能会损伤靶组织，并且有证据表明，辐射可以通过刺激血管生成和癌细胞迁移来促进肿瘤生长。有意义的是，辐射增加了肿瘤血管上的表面PS，并且已成功使用靶向PS的抗体巴维昔单抗用于肺癌和胶质母细胞瘤的小鼠模型。

存在对改进的癌症疗法的持续需求。

概述

由于SapC-DOPS在高表面PS细胞中表现更好，因此通过辐射选择的高表面PS细胞可以降低后续辐射乃至化疗的作用，但会增强对SapC-DOPS治疗的敏感性，由此引入了有效的新的组合疗法。

提供本公开的以下概述以有利于对本公开独有的一些创新特征的理解，并且无意欲于进行完整描述。通过将完整说明书、权利要求书、附图和摘要作为整体，可以获得对本发明各个方面的全面理解。

在一个实施方案中，提供了一种在有需要的患者中治疗恶性实体瘤的方法，该方法包括向患者施用组合疗法，所述组合疗法包括：分次放射治疗疗法和治疗有效量的鞘脂激活蛋白(saposin)C和二油酰基磷脂酰丝氨酸(SapC-DOPS)，其中分次放射疗法包括多个放射部分，每个所述放射部分所递送的辐射剂量低于单独施用时有效抑制肿瘤生长的剂量。