[发明专利]生酮饮食相容的芬氟拉明制剂

说明书

一种治疗被诊断患有癫痫亚型的患者的癫痫亚型、例如德拉韦综合征的症状的方法，所述方法通过在足以降低或完全消除患者的癫痫发作的时间段内，将有效剂量的芬氟拉明制剂与生酮饮食组合给药于所述患者。还提供了可用于实施所述方法的实施方案的组合物和试剂盒。

技术领域

描述了一种治疗患有癫痫亚型(例如，德拉韦(Dravet)综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox-Gastaut)综合征、多泽(Doose)综合征)的患者的方法，借此用芬氟拉明制剂(fenfluramine formulation)组合生酮饮食(ketogenic diet)来治疗该患者。

背景技术

本发明涉及使用苯丙胺(amphetamine)衍生物、特别是芬氟拉明治对癫痫亚型(例如，德拉韦综合征、伦诺克斯-加斯托综合征、多泽综合征)的治疗。

芬氟拉明，即3-三氟甲基-N-乙基苯丙胺，是一种苯丙胺衍生物，其具有以下结构：

结构1

(RS)-N-乙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-胺

芬氟拉明于1973年首次在美国销售，并且已经与苯丁胺组合给药以预防和治疗肥胖症。然而，在1997年，芬氟拉明从美国市场撤出，因为其使用与心脏瓣膜纤维化(cardiacfibrosis)和肺动脉高血压(pulmonary hypertension)的发病相关联。随后，该药物在全球性销售中撤出，并且不再被指示用于任何治疗领域。

尽管围绕芬氟拉明存在健康问题，但已做出了尝试以鉴定该产品的进一步治疗用途。艾卡尔迪(Aicardi)和加斯托(Gastaut)(新英格拉医学杂志(New England Journal ofMedicine)(1985),313:1419和神经病学档案(Archives ofNeurology)(1988)45:923-925)报道了四例对芬氟拉明治疗有反应的自诱发光敏性癫痫发作(self-inducedphotosensitive seizure)。

克莱门斯(Clemens)在癫痫研究(Epilepsy Research)(1988)2:340-343中报道了关于患有模式敏感性诱发癫痫发作(pattern sensitivity-induced seizures)的男孩的研究，这类模式敏感性诱发癫痫发作对抗惊厥(anticonvulsive)治疗有抵抗力。据报道，芬氟拉明成功地终止了这些自诱发的癫痫发作，并且作者推断这是因为芬氟拉明阻断了光敏引发机制。

在神经儿科(Neuropaediatrics),(1996)；27(4):171-173中，博埃尔(Boel)和卡瑟尔(Casaer)报道了关于芬氟拉明对患有难治性癫痫(refractory epilepsy)的儿童的作用研究。他们推断，当芬氟拉明以0.5至1mg/kg/天的剂量给药时，这导致患者所经历的癫痫发作(seizure)的次数减少。

在该期刊发表的给癫痫杂质(Epilepsia)的一封信中(Epilepsia,43(2):205-206,2002)，博埃尔和卡瑟尔评论了芬氟拉明似乎在患有顽固性癫痫(intractableepilespsy)的患者中具有治疗益处。

癫痫(epilepsy)是以对反复癫痫发作的易感性为特征的大脑病症。存在很多癫痫的病因，包括但不限于出生创伤、围产期感染、缺氧、传染病、毒素摄入、脑瘤、遗传性障碍或退行性障碍、头部损伤或创伤、代谢障碍、脑血管意外、和酒精戒断。

存在大量已经表征的癫痫亚型。例如，国际抗癫痫联盟(“ILAE”)分类和术语委员会采用的最新分类系统提供了以下癫痫综合征列表(参见伯格(Berg)等，“癫痫发作组织的修订术语和概念”，Epilepsia，51(4)：676-685(2010))：