[发明专利]ASD亚型的治疗

说明书

本发明涉及一种包括Nrf2抑制剂的药物组合物。同样地，本发明涉及药物组合物在治疗ASD患者的应用，包括：确定患者是否患有ASD亚型1，并且如果患者患有ASD亚型1，则施用治疗有效量的Nrf抑制剂，其中确定所述的患者是否患有ASD亚型1包括向患者施用Nrf2激活剂，并在患者显示阴性反应时将其鉴定为患有ASD亚型1。

技术领域

本发明涉及一种治疗特发性自闭症谱系障碍(ASD)亚型的方法，该亚型为表型1，其特征为特定的分子和/或遗传基础改变。

背景技术

自闭症谱系障碍(ASD)是一组神经发育障碍，其特征通常是社交互动障碍、语言和沟通困难以及重复性、持久性行为的存在(Abrahams BS，Geschwind DH；Advances inautism genetics:on the threshold of a new neurobiology；Nat Rev Genet.2008Jun；9(6)：493)，(Zoghbi HY，Bear MF；Synaptic dysfunction in neurodevelopmentaldisorders associated with autism and intellectual disabilities；Cold SpringHarb Perspect Biol.2012Mar 1；4(3))。ASD的特征性症状或行为特征通常出现在生命的头三年中，并且在绝大多数患者中终生存在。症状的强度可能因患者而异，并可能随着患者发展适应性技能而降低。环境因素、发育或合并症如癫痫病也可能导致症状加重。根据精神障碍诊断和统计手册第五版(DSM.5th Edition.Washington,DC:American PsychiatricAssociation；2013.American Psychiatric Association.Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders)，ASD的特点为两套核心障碍：社交沟通和互动的持续缺陷；受限制和重复的行为、兴趣、活动。与上一版(DSM-IV-文本修订版)(DSM-IV-TR4thEdition.Washington,DC:American Psychiatric Association；2000.AmericanPsychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders.)相比，DSM-5引入了重要意义的变化。在诊断标准中，社交沟通中未使用的语言能力已被过分强调。此外，自闭症谱系障碍的诊断标准现在已包括诊断亚类，即自闭症，阿斯伯格(Asperger)疾患，瑞特(Rett)疾患，儿童崩解性疾患和普遍性发育障碍(PDD)，除非另有说明。DSM-5还需要指定患者在ASD严重性增加的三个级别中的适合位置，从(1)(“需要支持”)到(2)(“需要大量支持”)，直到(3)(“需要非常大量支持”)。在其他诊断手册和分类系统中的各种术语下提出了自闭症的其他相关的基于行为的定义，包括WHO-ICD-10自闭症的定义(2017/18ICD-10-CM诊断代码F84.0)(世界卫生组织.(1992).ICD-10精神和行为障碍分类：临床描述和诊断指南(日内瓦:世界卫生组织)。虽然可以通过核心区域的症状定义ASD，但在遗传学、表型(phenotypes)、临床表现方面以及相关的合并症存在明显的异质性(Persico AM，Bourgeron T；Searching for ways out of the autism maze:genetic,epigenetic and environmental clues；Trends Neurosci.2006Jul；29(7):349-358)。基于单卵双胞胎的高度一致性，遗传对自闭症的因果关系/易感性的贡献被认为是重要的(Folstein S.Rutter M；Infantile autism:a genetic study of 21twin pairs；J ChildPsychol Psyquiatry；1977Sep；18(4):297-321.)。最近发表的对自闭症谱系障碍(ASD)家族风险的先前研究数据的重新分析进一步支持了这些初步发现，表明遗传因素占ASD风险的83％。因此，尽管环境因素在ASD的发展病因(developmental etiology)中起着重要的作用，但它似乎只占17％的比例。(Sandin S，Lichtenstein P，Kuja-Halkola R，Hultman C，Larsson H，Reichenberg A.The Heritability of Autism SpectrumDisorder.JAMA.2017；318(12):1182-1184.doi：10.1001/jama.2017.12141。)然而，为进一步使问题复杂化，遗传和表观遗传因素与产前和终生动态环境因素交织在一起，以得出个体患者的发病机理。科学界越来越多地认识到，当前基于行为的诊断方法不能根据分子和遗传改变对患者进行有效分类，而可以作为一大批具有不同病因的神经发育障碍的行为统称。新的遗传筛选方法(例如，基于微阵列的，比较基因组杂交测定(a-CGH)，全基因组或外显子组测序技术…)的最新发展已允许检测数百种遗传危险因素，包括常见和罕见的遗传变异，其可以增加ASD的可能性(Ronemus M.et al；The role of the novo mutations inthe genetics of autism spectrum disorders；Nat Rev Genet.2014Feb；15(2):133-41)。尽管如此，因果遗传因素只能在接受筛查的患者中确定15％至20％，因此绝大多数ASD患者仍被认为是特发性的。