[发明专利]用于溶酶体障碍的基因疗法

权利要求书

1.一种分离的核酸，其包含两侧带有AAV反向末端重复序列(ITR)的编码抑制α-Syn的表达或活性的抑制性核酸的表达构建物，其中所述ITR中的至少一者包含相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：16)修饰的“D”序列。

2.根据权利要求1所述的分离的核酸，其中所述抑制性核酸与SEQ ID NO：1中阐述的序列的至少6个连续核苷酸互补。

3.根据权利要求1或2所述的分离的核酸，其中所述抑制性核酸是包含SEQ ID NO：3-8或7-12中的任一者中阐述的核酸序列的抑制性RNA。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的核酸，其中所述抑制性核酸包含SEQ IDNO：17-22中的任一者中阐述的序列。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的分离的核酸，其中所述修饰的“D”区是相对于所述表达构建物位于所述ITR外侧的“D”序列。

6.根据权利要求1至6中任一项所述的分离的核酸，其中包含修饰的“D”序列的ITR是3’ITR。

7.一种分离的核酸，其包含两侧带有AAV反向末端重复序列(ITR)的编码抑制TMEM106B的表达或活性的抑制性核酸的表达构建物，其中所述ITR中的至少一者包含相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：16)修饰的“D”序列。

8.根据权利要求7所述的分离的核酸，其中所述抑制性核酸与SEQ ID NO：2中阐述的序列的至少6个连续核苷酸互补。

9.根据权利要求7或8所述的分离的核酸，其中所述抑制性核酸是包含SEQ ID NO：9或10中阐述的核酸序列的抑制性RNA。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的分离的核酸，其中所述抑制性核酸包含SEQ IDNO：11或12中阐述的序列。

11.根据权利要求7至10中任一项所述的分离的核酸，其中所述修饰的“D”区是相对于所述表达构建物位于所述ITR外侧的“D”序列。

12.根据权利要求7至11中任一项所述的分离的核酸，其中包含修饰的“D”序列的ITR是3’ITR。

13.一种分离的核酸，其包含编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建物，其中每个基因产物独立地选自表1中阐述的基因产物或其部分。

14.根据权利要求13所述的分离的核酸，其中所述第一基因产物是Gcase蛋白或其部分。

15.根据权利要求13或权利要求14所述的分离的核酸，其中所述第二基因产物是靶向SNCA的抑制性核酸。

16.根据权利要求15所述的分离的核酸，其中所述干扰核酸是siRNA、shRNA、miRNA或dsRNA，任选地其中所述干扰核酸抑制α-Syn蛋白的表达。

17.根据权利要求13至16中任一项所述的分离的核酸，其还包含一个或多个启动子，任选地其中所述一个或多个启动子中的每一者独立地是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子、CAG启动子、CD68启动子或JeT启动子。

18.根据权利要求13至17中任一项所述的分离的核酸，其还包含内部核糖体进入位点(IRES)，任选地其中所述IRES位于所述第一基因产物与第二基因产物之间。

19.根据权利要求13至18中任一项所述的分离的核酸，其还包含自切割肽编码序列，任选地其中所述自切割肽是T2A。