[发明专利]用于治疗眼周分泌腺中或眼表上的异常发炎的组合物和方法

说明书

本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的亲脂性化合物和适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周腺体和/或眼表组织的药学上可接受的运载体。本文还提供了使用此类药物组合物缓解眼部疾病的一种或多种征兆或症状的方法，利用一种或多种睑板腺(和其中的睑脂)作为向眼表递送亲脂性化合物(例如，类固醇)的药物递送系统的方法，以及与之相关的试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年11月21日提交的标题为“用于治疗眼周分泌腺中或眼表上的异常发炎的组合物和方法”的美国临时申请62/589,493的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及适合于眼周透皮递送一种或多种亲脂性化合物的药物组合物；其使用方法；以及包含这种药物组合物的试剂盒。

背景技术

局部滴剂已成为眼保健医生的首选递送方法，特别是对于干眼症，葡萄膜炎，细菌性结膜炎和青光眼等疾病，因为眼表被视为主要的药物递送靶组织。当滴剂击中眼睛时，前段的三个部分(即角膜，结膜和巩膜)将作为药物吸收的途径，而角膜代表了眼部渗透的主要途径。滴剂被认为比其他递送方法具有显著优势，包括最大程度地减少了不利的全身作用以及避免首过代谢，首过代谢限制了最终到达靶组织的药物浓度(Abelson等，2012)。

然而，局部滴眼剂有几个缺点：1)它们使患者难以身体管理；2)有一些物理和生理上的屏障会保护眼睛并显著减少所递送的药物量(例如，角膜渗透性低，眨眼反射和眼泪周转)；3)上皮紧密连接防止较大分子的扩散。

泪腺是成对的外分泌腺，每只眼睛一个。它们位于额骨形成的泪窝中的每个轨道的上部外侧区域中。泪腺是泪膜水层的主要成分。睑板腺是睑板内侧眼睑中的皮脂腺，负责提供睑脂，以防止眼泪膜的蒸发。

泪腺和睑板腺正常功能的破坏会导致水缺乏和/或蒸发形式的干眼病(DED)，以及一大推的“附加”炎性眼病，例如加剧的炎性眼表疾病，囊状角膜炎，睑板腺炎和前睑缘炎(参见例如泪膜与眼表协会(Tear Film and Ocular Surface Society)2011关于睑板腺功能障碍(MGD)的报告；Nichols等，2011)。干眼病是一种眼表疾病的多因素疾病，其特征是泪膜稳态失衡并伴有眼症状，其中泪膜不稳定和高渗性、眼表炎症和损伤、以及神经元感觉异常在病因中起着重要作用(Craig等人，2017)。无论引发患者DED的原因是什么(例如，过敏性眼病，局部防腐剂毒性或干性眼炎(xerophthalmia))，患者最终都会进入一连串的炎症事件，使该疾病永久存在。这种炎症反应可以渗透到腺体本身。事实上，当由泪液分泌腺、眼表以及连接这些组织的感觉神经和运动神经组成的泪功能单元(LFU)不再能够维持稳定的角膜前泪液层时，就会发生泪液功能障碍(Beuerman等,1998；Stern等,1998a；Stern等,1998b)。LFU的一种或多种组分的疾病或功能障碍可能会导致泪膜改变。尽管DED的病因是多因素的，但有大量证据支持这一假说，即征兆和症状是由LFU的一种或多种组分的炎症驱动的。

皮质类固醇药理学靶向导致DED的征兆和症状的炎症介导物。许多研究和报告支持短期使用局部皮质类固醇滴眼液治疗DED患者(Avunduk等人,2003；DEWS,2007；Pflugfelder等人,1999；Yang等人,2006)。然而，一般建议仅短期使用作为滴眼剂给予的局部眼用皮质类固醇，因为长期使用可能会导致不良的眼部事件，包括眼内压升高(IOP)、白内障和眼部感染(Becker,1964；Bowling和Russell,2011；Dinning,1976)。