[发明专利]增强肿瘤免疫原性的方法和组合物

说明书

本文描述了通过调节/改变与肿瘤/肿瘤细胞的免疫抑制有关的特异性补体蛋白和补体蛋白受体的表达来增强目的肿瘤的免疫原性的方法和组合物。

相关应用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求以下美国临时申请号的权益：2017年9月11日提交的62/556,836、2017年11月7日提交的62/582,365和2018年4月12日提交的62/656,495，其全部内容通过引用整体并入本文。

通过引用将材料并入ASCII文本文件中

本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且通过引用整体并入本文。所述ASCII副本创建于2018年9月10日，命名为0371_0001WO1_SL.txt，大小为22,560字节。

背景技术

癌性肿瘤会形成隐形的屏障，以保护自身免受身体免疫驱动的防御机制。已经开发出各种方法来增强对这种肿瘤的免疫应答，包括接种细菌感染、病毒、由肿瘤细胞制备的疫苗、免疫刺激剂或佐剂、增强免疫应答的免疫调节剂和抑制免疫应答的代谢酶抑制剂。这些方法的基本原理是，一旦不再隐藏肿瘤并接合免疫系统，肿瘤细胞将像其他病原体一样容易被身体的免疫应答消除。然而，尽管取得了进展，但仍需要特异性靶向肿瘤细胞并增强肿瘤免疫原性的免疫调节方法，以作为有效抑制肿瘤生长和转移并提供治疗或预防癌症的新选择的手段。

发明内容

本发明包括用于调节肿瘤细胞中补体蛋白产生和/或表达以抑制补体驱动的肿瘤细胞生长和转移的方法和组合物。本发明进一步包括激活或增强针对肿瘤细胞的免疫应答的方法。如本文所述，本发明的方法使全部或部分肿瘤脱离隐形模式，将被治疗的肿瘤从具有有限免疫应答和低水平溶细胞酶如颗粒酶B和穿孔素1的“冷”模式转变为“热”模式，其中所述“热”模式中肿瘤诱导使肿瘤的所有部分都容易受到身体免疫系统的攻击的应答。

已经研究了与补体激活途径相关的补体蛋白、补体蛋白受体和蛋白水解酶在癌症以及肿瘤生长和转移中的作用。特别地，补体蛋白C3，C5(及其降解/蛋白水解片段，例如iC3b)以及补体细胞表面受体C3aR和C5aR是与肿瘤的免疫抑制相关的分子。补体蛋白C3d或C3dg是C3蛋白的分解产物，并与肿瘤的免疫刺激活性有关，即，使肿瘤对免疫应答更敏感。因此，如本发明所提供的，降低补体蛋白C3、C3a、C5和C5a的表达或活性以防止产生免疫抑制性分解降解(break down degradation)产物如iC3b，同时在肿瘤细胞表面或局部肿瘤微环境中提高免疫刺激性降解产物如C3d或C3dg或其他免疫刺激性肽的表达(或过表达)、产生或提高其活性，为大大增强肿瘤的免疫原性提供了基础。

肿瘤表面附近或表面上的C3免疫抑制性降解产物的产生也可以使用由肿瘤或从诸如CFH的组分合成的途径组分进行扩增，所述组分从微环境中捕获C3并将其再循环到肿瘤中的肿瘤表面处理(Martin，Leffler等人，2016；Elvington，Liszewski等人，2017)。C3降解可能通过细胞外部的蛋白酶发生，也可能使用内部蛋白酶，例如属于组织蛋白酶家族的蛋白酶(Liszewski，Kolev等人，2013；Martin，Leffler等人，2016；Elvington，Liszewski等人，2017)。在任一种情况下，肿瘤细胞分泌的C3b可通过肿瘤外部的途径进一步扩增，以增加抑制性C3降解产物在肿瘤表面上的沉积。CFH与C3b的结合还通过阻断对产生C3d所必需的C3b上蛋白水解位点的接近来抑制免疫刺激性产物(如C3d)的产生(Xue等人，2017，图1)。