[发明专利]用于治疗眼部病症和皮肤疾病的化合物、组合物和方法

说明书

公开了式I的化合物或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药，其对于治疗眼部病症、皮肤疾病和/或与其相关的并发症是有用的。还公开了一种药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式I的化合物、和药学上可接受的赋形剂。还公开了在有需要的受试者中通过给予至少一种式I的化合物或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药来治疗眼部病症、皮肤疾病和/或其并发症的方法。

优先权

本申请要求于2017年11月17日提交的印度临时申请No.IN201741041231和于2018年8月29日提交的印度临时申请No.IN201841032406的权益，其内容通过参考以其整体并入本文。

技术领域

本公开涉及用于治疗眼部病症、皮肤疾病和与其相关的并发症的新型化合物、以及包含此类化合物的药物组合物。本公开还涉及在有需要的受试者中治疗眼部病症和皮肤疾病或其并发症的方法。

背景技术

与年龄相关的眼部疾病在许多情况下不是突发的而是倾向于随着人年龄增长而缓慢地发展。在许多与年龄相关的眼部疾病中，存在四种主要疾病，所述疾病是公认的，并且如果进行全面的眼科检查则可以检测到并且治疗所述疾病。如果不进行治疗，预计这四种与年龄相关的眼部疾病即黄斑变性、白内障、青光眼和糖尿病视网膜病变会急剧发展并且可以造成严重的视力丧失(vision loss)和失明(blindness)。患眼部疾病风险最大的人群没有意识到使他们易感的因素。

导致失明的眼部疾病几乎完全是衰老的作用。随着世界各地老年人口的比例增加，与年龄相关的眼部疾病的患病率和影响也在增加。失明和低视力的主要原因主要为与年龄相关的眼部疾病例如与年龄相关的黄斑变性、白内障、糖尿病视网膜病变和青光眼。与年龄相关的白内障将在全世界范围内在失明的原因中占有甚至更大的百分比，并且青光眼和与年龄相关的黄斑变性将成为公共健康问题。

最常见的眼部问题包括屈光不正、白内障-浑浊的晶状体、包括青光眼的视神经病症、视网膜病症-与在眼睛后部的神经层有关的问题、黄斑变性-破坏锐利的中心视力(central vision)的疾病、糖尿病眼部问题和结膜炎-一种也称为红眼病的感染。

老花眼为调节能力的渐进性丧失，导致聚焦于位于不同距离的物体的视觉能力的丧失。人体中的调节通过睫状肌和虹膜括约肌收缩、会聚以及晶状体的形状和位置的变化来进行。后一种行为是被动的，意味着晶状体变化依赖于睫状肌和虹膜收缩。另外，在正常的双眼并用的患者中，当调节的中心处于活动状态时，刺激睫状肌收缩并且发生瞳孔缩小和会聚。

造血干细胞移植(SCT)为用于各种恶性和非恶性血液疾病的已建立的且潜在地有疗效的治疗模式。遗憾的是，用异基因-SCT(allo-SCT)来治疗的患者经常发生移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)，这是一种潜在地威胁生命的多器官全身性疾病，具有很高的发病率和死亡率。眼部GVHD(oGVHD)影响40％-60％的用异基因-SCT治疗的患者。虽然oGVHD可能是GVHD的唯一表现，但是其更经常与其它全身表现一起出现，并且50％-90％的患有全身性GVHD的患者也患有oGVHD。

通常，oGVHD涉及眼睛的前端，包括眼睑、泪腺、结膜和角膜。临床上，该病况主要表现为干眼症(DED)，伴有干燥性角膜结膜炎(KCS)，并且与在其它免疫介导的眼表炎性疾病中看到的临床表现相似。将DED定义为“由于泪液不足或过度蒸发导致的泪液膜的病症，其造成对睑间眼表的损伤并且伴有眼部不适的症状”。虽然DED可以在没有角膜炎的情况下发生，但是术语DED和KCS经常可互换使用。患有DED的患者通常经历例如发红、畏光、异物感、过度流泪、分泌物(discharge)、视物模糊和疼痛等症状。眼表疾患(ocular surfaceaffliction)在许多情况下是不可逆的，并且患者经常经历生活质量的显著降低。