[发明专利]用于治疗罕见病的方法和组合物

说明书

本公开内容属于参与罕见病的基因的调控领域，包括用于罕见病，如安格尔曼综合征、面肩肱型肌营养不良(FHMD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、额颞痴呆(FTD)和脊髓性肌萎缩(SMA)的诊断学和治疗学。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2017年10月24日提交的美国临时申请No.62/576,584的权益，其公开内容在此通过引用完整并入。

发明领域

本公开内容属于罕见病的诊断学和治疗学领域。

发明背景

许多(也许大多数)生理和病理生理过程可以与基因表达的异常上调或下调相关。例子包括类风湿性关节炎中促炎性细胞因子的不适当表达、高胆固醇血症中肝LDL受体的表达不足、实体瘤生长中促血管生成因子的过表达和抗血管生成因子的表达不足，等等。另外，可以通过改变基因表达来控制病原性生物体，例如病毒、细菌、真菌和原生动物。

基因的启动子区域通常包含近端、核心和下游元件，并且转录可以由多种增强子调节。这些序列含有用于多种转录因子的多个结合位点，并且可以不依赖于相对于启动子序列的位置、距离或方向激活转录。为了实现基因表达调节，增强子结合的转录因子环通输出居间序列并接触启动子区域。另外，真核基因的激活可以需要染色质结构的解压缩，这可以通过募集组蛋白修饰酶或ATP依赖性染色质重塑复合物来实现，从而改变染色质结构并且增加DNA对参与基因表达的其它蛋白质的可及性(Ong and Corces(2011)Nat RevGenetics 12:283)。DNA甲基化也可以是基因表达调节中的一个因素。例如，DNA链中的胞嘧啶可以被甲基化而变成5-甲基胞嘧啶，并且当鸟嘌呤附近存在胞嘧啶(也称为“CpG”构造)时，这可以以高频率发生。实际上，启动子区域中的高浓度CpG(所谓的CpG岛)通常被甲基化或去甲基化以调节启动子功能(见Listeret al(2009)Nature 462(7271):315-22)。

染色质结构的扰动可以通过几种机制发生——一些机制对于特定基因是局部化的，而另一些机制是全基因组的并且在细胞过程期间发生，例如需要染色质浓缩的有丝分裂。组蛋白上的赖氨酸残基可以被乙酰化，从而有效中和组蛋白与染色体DNA之间的电荷相互作用。在高乙酰化和高度转录的β-球蛋白基因座上已经观察到了这点，该基因座也已经显示是DNA酶敏感的，一般可及性的标志。已经观察到的其它类型的组蛋白修饰包括甲基化、磷酸化、脱氨基、ADP核糖基化、β-N-乙酰氨基葡糖的添加、泛素化和SUMO化(见Bannister and Kouzarides(2011)Cell Res 21:381)。似乎DNA甲基化也可影响组蛋白修饰。在一些情况下，甲基化的DNA与增加的组蛋白修饰相关，导致染色质的更浓缩形式(Cedar and Bergman(2009)Nature Rev Gene 10:295-304)。