[发明专利]稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和预防动物中的疾病的用途

说明书

本申请涉及稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病的用途，和涉及其在生产用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病的药物中的用途，所述疾病尤其是特应性皮炎和/或跳蚤过敏性皮炎,且尤其是在家畜中，特别是在狗中。

本申请涉及稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和/或预防动物中的炎症性和/或过敏性疾病的用途，并涉及其用于生产用于治疗和/或预防动物中的炎症性和/或过敏性疾病的药物的用途，所述疾病尤其是特应性皮炎和/或跳蚤过敏性皮炎（FAD），且尤其是在家畜中，特别是在狗和猫中。

本发明涉及通式（I）的稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物在动物中的用途，其抑制脾酪氨酸激酶（Syk）、白介素-1受体相关激酶4（IRAK4）和/或JAK激酶（JAK）（Janus kinase（JAK））。

脾酪氨酸激酶（SYK）是一种72 kDa的非受体胞质酪氨酸激酶，其在传递来自B细胞受体（BCR）的激活信号中至关重要。SYK具有与zeta相关蛋白-70（ZAP-70）相似的一级氨基酸序列，并参与受体介导的信号转导。SYK的N末端结构域包含两个Src-同源2（Src-homology 2，SH2）结构域，它们与基于二磷酸化免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAMs）结合，所述基序可以在许多免疫受体复合物的胞质信号传导结构域中找到。C-末端包含催化结构域，并包括几个催化环自磷酸化位点，这些位点负责受体诱导的SYK激活和随后的下游信号传播。SYK在参与自适应和先天免疫的许多细胞类型中表达，所述细胞类型包括淋巴细胞（B细胞、T细胞和NK细胞）、粒细胞（嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞。Syk主要在造血细胞中表达，且在B细胞中显得尤为重要。SYK在依赖ITAM的信号传导中的作用及其在许多细胞类型中的表达表明，抑制SYK活性的化合物可用于治疗涉及免疫系统和炎症的障碍。这样的障碍包括I型超敏反应（过敏性鼻炎、过敏性哮喘和特应性皮炎）；自身免疫性疾病（类风湿关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、牛皮癣和免疫性血小板减少性紫癜）；和肺部的炎症（慢性阻塞性肺部疾病）。参见例如，Brian R. Wong 等人，Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7):743-62；Sanderson 等人(2009)；Jane Denyer Vipul Patel，Drug News Perspective (2009)22(3): 146-50；Esteban S. Masuda Jochen Schmitz，Pulmonary Pharmacology Therapeutics (2008) 21 :461-67；Malini Bajpai 等人，Expert Opin. Investig.Drugs (2008) l7(5):64l-59；以及 Anna Podolanczuk 等人，Blood (2009) 113:3 1 54-60。Syk抑制剂可能可用于治疗哮喘、白血病和淋巴瘤。

各种 SYK抑制剂已描述于Expert Opin. Ther. Patents (2014) 24(5):573-595中，提供了涉及SYK抑制剂的公开的专利申请的综述。涉及SYK抑制剂的专利申请的例子包括，例如，EP1184376 A1、WO01/83485 A1、WO 03/057695 A1、WO2006/129100 A1、WO01/09134 A1、WO03/063794 A1、WO2005/012294 Al、WO2004/087699 A2、WO2009/026107 A1、WO2009136995 A2、WO2009/145856 A1、WO2010/068257 A1、WO2015/100217 A1、WO2011/075515 A1、WO2012/123311 A1、WO2011/079051 A1 和 WO2016/097862 A2。