[发明专利]用于治疗血液病的化合物和组合物

说明书

本发明提供了使用取代的吲唑化合物及其药学上可接受的盐治疗血液病和实体恶性肿瘤的方法。所述化合物抑制IRAK4和BCL‑2激酶。

相关申请

本申请要求2017年10月31日提交的美国临时专利申请序列号62/579,502的优先权权益，所述临时专利申请的内容特此以引用的方式整体并入本文。

背景技术

弥漫性大B细胞淋巴瘤(以下也称为“DLBCL”)是一种侵袭性淋巴瘤，其可能出现在淋巴结中或淋巴系统外部、胃肠道、睾丸、甲状腺、皮肤、乳房、骨骼或大脑中。DLBCL是一种B细胞癌症，所述B细胞是负责产生抗体的类型的白细胞。它是成年人中最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，每年每100,000人中有7-8例发病。此癌症主要发生在年龄较大的个体中，平均诊断年龄为大约70岁，尽管在极少数情况下也可能发生在儿童和年轻人中。DLBCL是一种侵袭性肿瘤，并且这种疾病的第一个迹象通常是观察到快速增长的肿块。五年存活率仅为58％。

DLBCL具有根据其起源细胞命名的亚型，并且包括生发中心B细胞样(GCB)和活化B细胞样(ABC)。它们的不同之处在于预后较差，在某些情况下需要特殊的治疗方法。

此外，华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)(WM)是一种非霍奇金淋巴瘤，其影响两种类型的B细胞，即淋巴浆细胞样细胞和浆细胞。WM的特征在于具有高水平的循环抗体，免疫球蛋白M(IgM)，其由疾病中涉及的细胞制造和分泌。WM是一种罕见的疾病，在美国每年仅约1,500例。由于对疾病的分子基础知识的了解不足，目前尚无针对WM的单一公认治疗方法，而且临床结果也存在明显差异。客观反应率很高(80％)，但完全反应率很低(0–15％)。

其他类型的非霍奇金淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、CNS淋巴瘤和睾丸淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤可能由多种因素引起，诸如感染因子(爱泼斯坦-巴尔病毒、丙型肝炎病毒和人类T细胞白血病病毒)、放射疗法和化学疗法以及自身免疫性疾病。总的来说，非霍奇金淋巴瘤会影响到整个美国人口的2.1％。诊断后存活超过五年的人口比例为71％。

此外，骨髓增生性肿瘤(MPN)包括骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓细胞性白血病(AML)。这些癌症由骨髓中髓系的前体产生。MPN的其他类型包括慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、特发性血小板增多症、慢性嗜酸性粒细胞白血病和肥大细胞增多症。尽管已经研发出研究性药物疗法，但仍缺乏可靠的治疗方法。

实体瘤是通常不含有囊肿或液体区的组织的异常肿块。实体瘤可以是良性的或恶性的。实体瘤通常以形成它们的细胞类型来命名。肉瘤、癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤是实体恶性肿瘤的主要类型。肉瘤是在血管、骨骼、脂肪组织、韧带、淋巴管、肌肉或肌腱中的肿瘤。癌是在上皮细胞中形成的肿瘤。上皮细胞存在于皮肤、腺体和器官的内壁中，诸如膀胱、输尿管和一部分肾脏中。根据癌症类型和患者特征(例如，年龄、性别、遗传因素、环境因素、其他疾病或病症等)，实体瘤具有多种治疗方法和预后。

因此，需要用于癌症的新疗法。

发明内容

本文提供了一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用与B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂联合的下式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中，

Z₁为任选取代的杂芳基；

Z₂为任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或直接键；