[发明专利]用于抑制胆碱向三甲胺(TMA)的转化的方法

说明书

本发明公开了一种通过提供包含式(I)所示化合物的组合物来抑制个体中胆碱向三甲胺(TMA)转化并降低TMAO的方法：

技术领域

本发明总体上涉及用于抑制个体中三甲胺产生的材料和方法。

背景技术

三甲胺(TMA)及其衍生物三甲胺N-氧化物(TMAO)是与诸如肾病、糖尿病、肥胖症、三甲基胺尿症和心血管疾病(CVD)的病症有关的代谢物。TMA在肠道中由细菌产生，该细菌能够将包括但不限于胆碱的底物转化为TMA。对于抑制由细菌产生TMA的化合物存在尚未满足的需求。

CVD是一个通用术语，其涵盖影响心脏和血管的一系列病况，包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化血栓性疾病、主动脉-髂骨疾病和外周血管疾病。CVD通常与涉及狭窄、堵塞、动脉瘤或一个或多个血管解剖或血栓形成(血块形成)的病况相关。与CVD相关的并发症包括但不限于心肌梗塞、中风、心绞痛、急性冠脉综合征、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、主动脉瘤、心房颤动或扑动、室性心律失常、心脏传导异常、需要血运重建和死亡。血运重建可以包括但不限于血管成形术、支架置入术、冠状动脉旁路移植术、维修或置换血管分流器或通路诸如动静脉瘘。与动脉粥样硬化血栓性疾病相关的并发症包括但不限于心肌梗塞、中风、肺栓塞、深静脉血栓形成。根据世界卫生组织，CVD是全球死亡的主要原因，其中超过75％的死亡在低收入和中等收入国家发生。世界卫生组织简报第317号，2015年1月更新。世界卫生组织预测，到2030年，糖尿病将成为第七大死因。世界卫生组织简报第312号，2015年1月更新。包括CVD和糖尿病的与TMA和TMAO相关的病况的预防和管理是一个重大的公共卫生问题。

发明内容

本公开至少部分地基于以下发现：式(I)和式(II)的化合物通过肠道微生物群抑制胆碱代谢，从而导致三甲胺(TMA)的形成降低。本公开提供用于例如在体外和体内抑制胆碱向TMA的转化以改善或维持心血管、脑血管或外周血管健康并改善或预防与TMA和TMAO相关的病况的组合物和方法。在某些方面，本发明提供一种或多种抑制个体中胆碱向TMA的转化的方法。

在某些方面，本发明提供一种或多种减少TMAO产生的方法，该方法包括通过提供一种或多种如式(I)所示的化合物来抑制由细菌引起的胆碱向TMA的转化。本发明提供一种抑制个体中胆碱向TMA的转化的方法。该方法包括向个体施用包含式(I)所示的化合物的组合物：

其中：

n＝0、1、2或3；

对于n＝0，R₁和R₂独立地选自C₁-C₄烷基，并且R₃选自烯丙基、炔丙基或烷基腈；

对于n＝1、2或3，R₁和R₂独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄杂烷基、烯丙基、杂烯丙基、芳基、烯基、杂烯基、炔基、卤素、烷氧基、羧基、羧酸根、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆杂环烷基、羟基、炔丙基，并且当R₁和R₂结合在一起时可形成脂族或杂环环系的一部分；

当[S⁺]为杂环环的一部分时，R₃选自烯丙基、烯基、炔基、氨基烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、C₄-C₆烷基、羟基烷基或C₁-C₃烷基，当S为亚砜时，R₃选自卤代烷基、卤代烯基、炔丙基、取代的芳基或键合的氧[O]；

X^-是药学上可接受的阴离子，当目标化合物以亚砜形式存在时，则不存在X^-；