[发明专利]针对铜绿假单胞菌感染的组合物和方法

说明书

在体内对抗病原性微生物的抗体和其他治疗剂的组合。该组合可包括抗体和抗生素，和/或针对疾病的治疗剂。组合可以比单独组分更高的效率，以协同效果，或以单独施用抗体或治疗剂不存在的一种或多种作用模式调节的效果攻击病原性微生物。

发明领域

本发明涉及使用结合微生物(例如结合铜绿假单胞菌的粘液表多糖)的亲和多肽，包括人单克隆抗体联合抗生素预防和治疗微生物(例如铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa))感染和相关疾病(例如囊性纤维化)。

背景技术

病原性微生物通常是在许多疾病状态中最终导致死亡的元凶。经常会产生对抗生素的抗性，尤其是在假单胞菌中。抗体是一种替代，但也显示在制止慢性细菌感染中的不足，甚至在继发性体液免疫应答和细胞应答已经成熟很久之后仍然不能制止。

例如，铜绿假单胞菌是重要的医院获得性病原体，其导致不同的严重急性和慢性感染。铜绿假单胞菌感染是患有严重感染，例如肺炎、菌血症、烧伤病人和囊性纤维化(CF)的免疫受损病人和个体的主要健康问题。事实上，由于该微生物无所不在，似乎大部分健康的免疫系统都能控制这样的感染。然而，易感个体，特别是那些受到HIV感染影响的个体，移植器官受体，细胞毒性药物成瘾者，或有血管损伤阻碍局部吞噬作用的烧伤病人常常会患有该病原体导致的感染。受损的呼吸清除机制通常存在于患有支气管扩张的病人，这种病况容易受到铜绿假单胞菌定殖和感染。呼吸道的慢性感染是患有CF的个体发病率和死亡率升高的主要原因。铜绿假单胞菌感染流行性在CF中心之间有很大变化。

铜绿假单胞菌能在不同生理条件下存活，可引起用医疗器材测定的且与医院环境有关的感染。该微生物对现有的抗生素库有特别抗性；实际上，其显示先天性多药物耐性(MDR)且具有巨大的产生进一步抗性机制的潜力。近来，已报道了广泛传播的耐药性铜绿假单胞菌克隆。另外，在慢性感染期间，生物体有时会采用粘液表型和/或生物膜样的生长模式，从而抵抗宿主免疫和抗生素攻击。

铜绿假单胞菌是能在皮肤、耳朵、肺和肠道中定殖的机会性生物。在健康个体中，这样的定殖通常不会产生问题。然而，如果个体还患有使其免疫受损的潜在的疾病或病况，感染可能是严重的。这些疾病或病况的例子包括化疗诱导的免疫抑制、糖尿病、癌症、AIDS和囊性纤维化。已估计70％以上囊性纤维化患者有铜绿假单胞菌感染。在这些患者中，铜绿假单胞菌感染与慢性阻塞性支气管炎有关。

铜绿假单胞菌定殖始于细菌附着于表皮组织上(例如肺表皮)。铜绿假单胞菌的粘液菌株产生粘液表多糖(即MEP或藻酸盐)，其可在感染期间为细菌所用。MEP是糖醛酸聚合物。

细菌由于其双层膜可以对抗生素治疗具有相当抗性，而且常常能逃避先天性和适应性免疫机制，包括抗体和补体介导的途径。据信MEP对于微生物的免疫抗性是一个影响因素。

DiGiandomenico等(J.Exp.Med.2012第209卷，第7期)鉴定了与铜绿假单胞菌表多糖PsI的三个不同表位结合的MAb，它对于铜绿假单胞菌附着于哺乳动物细胞且形成和维持非粘液和粘液铜绿假单胞菌分离株产生的生物膜很重要。2014年，作者报道了开发针对铜绿假单胞菌的多功能双特异性抗体，作为一种可能的治疗和/或预防策略。该双特异性抗体构建体同时靶向PsI和PcrV。

Secher等调查了抗铜绿假单胞菌血清型O11脂多糖单克隆抗体潘诺巴库单抗(Panobacumab)在临床相关的中性粒细胞减少症的鼠模型中的效力，该模型由环磷酰胺诱导，且伴有美罗培南易感和美罗培南抗性铜绿假单胞菌诱导的肺炎。潘诺巴库单抗显著减少了肺部炎症，并增强了中性粒细胞减少症宿主肺中细菌的清除。潘诺巴库单抗和美罗培南的组合还具有叠加效果，潘诺巴库单抗对美罗培南抗性铜绿假单胞菌菌株也维持了活性(Secher T等，PLoS ONE 8(9):e73396.doi:10.1371/journal.pone.0073396)。