[发明专利]用于异源repRNA免疫接种的方法和组合物

说明书

本发明涉及用于在人中针对免疫原诱导免疫应答的组合物和方法。通过给药体外转录的(IVT)自我复制型RNA(repRNA)和腺病毒载体的异源初免‑加强免疫组合获得诱导的免疫应答。所述组合物和方法可用于提供针对人疾病(如病毒感染或癌症)的保护性免疫。

电子提交的序列表的引用

本申请包含序列表，通过EFS-Web电子提交的ASCII格式的序列表文件名为“序列表”，创建日期为2017年7月26日，大小为23,045字节。通过EFS-Web同时提交的序列表是本说明书的一部分，并全部援引加入本文。

技术领域

本发明涉及在人受试者中诱导免疫应答的方法和组合物。具体而言，通过给药体外转录的(IVT)自我复制型RNA(repRNA)和腺病毒载体的异源初免-加强免疫组合获得诱导的免疫应答。所述方法和组合物在人受试者中强烈诱导针对免疫原的体液和细胞免疫应答，其可用于提供针对疾病的有效治疗和/或保护，例如针对人受试者的肿瘤或传染病。

背景技术

疫苗可用于提供针对病原体(例如病毒、细菌、真菌或原生动物)以及癌症的免疫保护。

传染病是仅次于心血管疾病的全球第二大死因，是婴儿和儿童的主要死因(Leeand Nguyen,2015,Immune Network,15(2):51-7)。疫苗接种是预防各种传染病的最有效工具。疫苗接种的目的是产生病原体特异性的免疫应答来针对感染提供长期保护。尽管疫苗取得了巨大的成功，由于新病原体的出现、旧病原体的重现以及现有疫苗赋予的保护作用欠佳，仍需要开发安全且强大的疫苗。最近重要的新发或再现的疾病包括：2003年的严重急性呼吸综合症(SARS)、2009年的H1N1流感大流行和2014年的埃博拉病毒。因此，需要开发针对新发疾病的新型有效疫苗。

癌症是西方世界的主要杀手之一，其中肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌最常见(Butterfield,2015,BMJ,350:h988)。有几种治疗癌症的临床方法，包括手术、化疗、放疗和小分子信号通路抑制剂治疗。这些标准疗法中的每种已表明，通过增加肿瘤内肿瘤抗原的表达或引起濒死肿瘤细胞的抗原释放以及提高抗肿瘤免疫力以达到治疗益处，来调节抗肿瘤免疫力。免疫疗法是一个为癌症的治疗提供了替代方法的有前景的领域。癌症疫苗设计为促进肿瘤特异性免疫应答，尤其是促进肿瘤抗原特异性细胞毒性CD8+ T细胞。为了使癌症疫苗成为传统癌症治疗的有效替代或补充，必须提高临床疗效。迄今为止，为了更好地了解临床上有效的癌症疫苗的基本需求已经进行了相当大的努力。最近的数据强调，其中重要的需求为：(1)使用可能来自不同肿瘤抗原的多表位免疫原；(2)选择有效的佐剂；(3)将癌症疫苗与能够抵消肿瘤微环境中存在的调节性环境的物质组合；(4)在比较不同抗原制剂的准确初步测试后，有必要选择最终的疫苗制剂和方案(Fenoglio et al.,2013,HumVaccin Immunother,(12):2543-7)。为了满足这些需求，需要同时具有免疫学和临床疗效的新一代癌症疫苗。

多年来已研究了基于核酸的疫苗的潜力(Vogel and Sarver N,1995,ClinMicrobiol Rev.,8(3):406-10)。目前正在用基于DNA的疫苗或基于mRNA的疫苗进行临床试验，包括针对病毒靶标(例如狂犬病病毒)的基于mRNA的疫苗的临床试验(参见例如，互联网址clinicaltrials.gov；Alberer et al.,The Lancet,published online July 2017,互联网址dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31665-3；DeFrancesco et al.,NatureBiotechnology,35:193-197)。