[发明专利]包含西普尼莫德的肠胃外制剂

说明书

本发明涉及可以胃肠外施用的西普尼莫德药物制剂。特别地，本发明涉及包含西普尼莫德的肠胃外溶液和用于制备所述溶液的方法。

本发明涉及可以胃肠外施用的西普尼莫德(siponimod)药物制剂。特别地，本发明涉及包含西普尼莫德的肠胃外溶液和用于制备所述溶液的方法。

背景技术

西普尼莫德的IUPAC名称为1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸，并且该化合物由根据式(I)的化学结构表示：

西普尼莫德(也称为BAF312)是一种选择性鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，用于治疗例如多发性硬化症(MS)等自身免疫性疾病，用于治疗神经退行性疾病。

WO 2004/103306 A2涉及免疫抑制剂化合物及其生产方法。尤其是，描述了西普尼莫德的合成途径。此外，所述文件提到西普尼莫德通常可以通过任何常规的施用途径来施用，例如肠内、肠胃外、局部和鼻内或栓剂形式。然而，所述文件没有描述任何具体的剂型。

西普尼莫德的口服剂型是本领域已知的。例如，在WO 2012/093161 A1和WO 2015/155711 A1中描述了含有西普尼莫德的片剂。此外，WO 2007/021666 A2涉及S1P受体激动剂的口服液。

考虑到西普尼莫德的适应症的多样性，需要活性药物成分的其他施用方式。

有鉴于此，申请人对冻干组合物进行了内部实验，该冻干组合物被重构并任选地进一步用例如盐水或5％葡萄糖(＝右旋糖)溶液稀释以提供输注溶液。为此目的，测试了包含冻干物的制剂，该冻干物包含西普尼莫德和肠胃外等级的赋形剂，例如常用的冷冻保护剂。结果是海藻糖比蔗糖/乳糖和甘露醇更好地稳定了冻干物。然而，冻干制剂在正常冷冻条件下(即，在-15℃至-20℃的温度下的冷冻机中)储存时具有约12个月的保质期。由于这种稳定性限制，相应的冻干制剂被认为不足以适于长期临床研究。然而，鉴于西普尼莫德的上述医学适应症，此类长期的研究和施用是必不可少的。

因此，仍然需要不经口服施用的稳定的西普尼莫德制剂/剂型。特别地，仍然需要具有适于长期临床研究的所需性质(例如储存稳定性)的肠胃外制剂。

因此，本发明的目的是克服上述缺陷。

因此，本发明的目的是提供不口服施用的包含西普尼莫德的其他剂型。此外，目的是提供适于长期临床研究以及长期施用的包含西普尼莫德的其他剂型。有鉴于此，应提供剂型，特别是包含西普尼莫德的稳定剂型。

此外，本发明的目的是提供一种适于肠胃外施用的西普尼莫德组合物，其中活性成分相当高地浓缩但以液体形式稳定。

发明内容

鉴于本发明的主题，克服了上述问题。本发明提供了一种肠胃外制剂，该肠胃外制剂包含(A)西普尼莫德，(B)环糊精，(C)缓冲剂和(D)溶剂以及任选地(E)张度剂。该肠胃外制剂可以呈液体形式，并因此适于静脉内施用(也称为i.v.施用)，例如注射液或输注液。

此外，本发明提供了一种用于制备本发明的肠胃外制剂的方法，该方法包括以下步骤：

(i)提供(A)西普尼莫德，(B)环糊精，(C)缓冲剂和(D)溶剂，任选地(E)张度剂以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，

(ii)混合步骤(i)的组分以形成溶液

(iii)过滤步骤(ii)的溶液。

具体实施方式

在本说明书的整个描述和权利要求中，词语“包括”和“包含”及其变型表示“包括但不限于”，并且它们不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。