[发明专利]用于癌症治疗的纳米结构且生物可相容的生物催化剂

说明书

用于动物或人的癌症治疗的纳米结构且生物可相容的生物催化剂，有机配体直链或支化至呈II、III或IV氧化态的基于Pt、Cu或Fe的化合物，所述生物催化剂具有细胞毒性活性。

发明领域

本发明涉及纳米结构且生物可相容的生物催化剂在癌症治疗中的用途。

背景技术

癌症是全世界死亡的主要原因之一。治疗应用是手术、放射疗法、化学疗法或它们的组合。化学疗法使用化学药剂(抗癌药物)杀死癌细胞，是癌症治疗的主要方法之一。不幸地，大多数抗癌药物对癌症具有有限的选择性，并且对癌症和正常组织都具有固有毒性。与其它癌症化学疗法药剂一样，表现出高抗肿瘤活性的化合物(例如顺铂)通常是高度毒性的。顺铂的主要缺点是其极高的肾毒性和神经毒性，这是使用的重要限制因素。其经由血流快速分布，具有仅几分钟的循环半衰期及其对血浆蛋白的强亲和性(Freise等人1982Arch.Int.Pharmacodyn Ther.258(2):180-192)。抗癌药物的其它副作用包括白细胞、红细胞和血小板的减少，增加感染、擦伤和出血的风险。

最重要地，常规的治疗可能引起抗药性并且因此导致治疗失败(Pastan和Gottesman,1991,Gottesman 2002)。抗药性的主要机理与位于细胞膜中的P-糖蛋白泵有关(Gottesman 2002)，P-糖蛋白泵在药物进入质膜时结合药物，将药物转运出细胞。因此，细胞质中的有效药物浓度远低于细胞杀伤阈值，导致有限的治疗功效。

开发对癌症具有更高药物选择性并且同时降低对健康组织的毒性的新方法是癌症治疗的主要挑战。另一方面，癌症的毛细血管的癌截留尺寸(约400nm至800nm)允许胶体颗粒外渗至癌组织，因为癌组织具有较少的淋巴毛细血管，减少了从这些毛细血管至健康组织的引流，导致胶体颗粒捕获在癌组织中，这被称为“高通透性和滞留效应”(Maeda等人2001，Lukyanov等人2002)。通过两亲性共聚物的自组装制造的纳米颗粒已经被用作顺铂的载体(Yokoyama等人1996，Bogdanov等人1997)。

无机氧化物纳米颗粒的使用提供了将药物递送至组织或细胞的合适手段。它们的亚微米尺寸有利于经由内吞作用/吞噬作用被细胞吸收，它们的表面的亲水特性允许逃避网状内皮系统的识别，并且它们的固有稳定性防止在血流中破裂。除此之外，它们可以具有高表面积、受控的孔径分布，并且如果需要，可以具有定制的表面酸碱性质以使其适应位点特异性。

治疗慢性疾病的现有技术研究是基于能够快速并且有效地将药物递送至需要的地方的控释系统的开发。主要的要求是这些装置应确保将药物递送和渗透至活性位点。新的纳米结构材料代表了在未来应用中施用药物和生物产品的有效方式。基于N-异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸(MAA)的水凝胶最近已经受到相当大的关注。这是由于它们响应介质的刺激而溶胀的能力。在固态下，已经观察到互聚物配合物的存在，其中单体通过氢键连接在一起。这些连接在酸性条件下发生并且通过疏水相互作用稳定。这导致介质中溶胀的发生明显取决于介质的pH。这种溶胀还强烈地取决于交联的程度。使用通过口服手段的药物递送已经受到相当大的关注，特别是在通过改变pH来控制活化的情况下。具有高浓度的N-异丙基丙烯酰胺的共聚物似乎在使人们能够获得在药物模型中使用的不同的截留曲线方面是最有效的。

在涉及受控的药物释放的大多数情况下，药物或其它生物制剂被引入通常被称为转运体的储器的内部。转运体通常由聚合物材料组成。在正常条件下，药物释放的速率由构成转运体的聚合物材料的性质控制。然而，其它因素也可以是速率决定因素。当考虑这些因素时，可以确保在长时间段内缓慢、恒定的药物递送速率。当与目前使用的系统相比时，这些材料的使用已经导致了在药物递送方面相当大的进步。在常规的药物递送系统中，药物浓度达到最大值却开始衰减，最终达到需要施用另一剂量的浓度。另外，如果最大药物浓度超过安全水平，或者如果替代地其下降至低于所需剂量，则将出现循环周期，在此期间药物不会产生所需的效果。这通常被称为“组织暴露的变化”。当使用受控的药物释放时，可以维持药物浓度，使其落在最大允许速率与速率有效的最小浓度之间。