[发明专利]用于预防和治疗异位骨化与病理性钙化的组合物和方法

说明书

本发明涉及用于预防或治疗异位骨化、血管钙化或病理性钙化的组合物和方法。

发明领域

本发明涉及通过施用药物组合预防或治疗患者的异位骨化和其他形式的病理性钙化的方法，所述药物组合包含：a)刺猬信号传导通路(Hedgehog signaling pathway)的拮抗剂；b)维生素D、胆钙化醇或维生素D类似物；和/或c)他汀(statin)。本发明还包括在进行这些方法时向患者施用的药物组合物。本发明还涉及在Hh通路拮抗剂或他汀的不存在下使用维生素D、胆钙化醇或维生素D类似物；和在Hh通路拮抗剂、维生素D、胆钙化醇或维生素D类似物的不存在下使用他汀的治疗或预防的方法。

发明背景

异位骨化(HO)的特征是在软组织诸如与关节相邻的纤维组织中形成异位骨。异位骨化最通常与创伤诸如脊髓损伤、脑损伤、头损伤、烧伤、骨折、肌肉挫伤、搏斗相关的创伤和手术(特别是关节成形术)相关联。此外，HO可能出现在接受神经肌肉阻断以控制成人呼吸窘迫综合征的患者和具有非创伤性脊髓病的患者中。在罕见情况下，HO可能表现为遗传性疾病的一部分，并且有时与下运动神经元紊乱相关。HO的后果可以包括，尤其是关节挛缩和强直、疼痛、痉挛、肿胀、发热、神经血管压迫、压疮和严重残疾。损伤范围从临床上不明显的小病灶到遍布身体的大量沉积物。

NSAID，诸如吲哚美辛(indomethacin)，如果早期开始治疗可以有效预防HO，并且术前放射可以被用于预防全髋或全膝关节成形术后的HO。组合的术后放射疗法和吲哚美辛也已经被认为有效预防HO。不幸的是，放射疗法和NSAID治疗二者均具有显著的局限性，并且可能造成严重的副作用(参见Baird等,J.Ortho.Surg.Res.4:12(2009))。

目前尚不存在用于由于遗传性疾病引起的异位骨形成的通常有效的治疗。界限清楚的HO的区域有时可以通过手术去除，伴随长期成功的结果，但切除弥漫性损伤通常导致复发或并发症。在由HO的挛缩发展之后，关节的成功功能复位偶尔也是可能的。然而，治疗选项非常有限，并且这些疾病通常严重致残。

最近的分析已经表明，异位骨形成的细胞来源可能是间充质祖细胞。这些细胞分化成骨生成谱系是由骨骼组织外的软组织中的包括炎症的病理微环境诱导的。最近的报道表明，充当刺猬信号传导通路(其对适当的胚胎发育至关重要，并且被认为在一些癌症的发展中起作用)的拮抗剂的药物可以被有效用于预防或治疗HO以及其他以异位钙化为特征的病理状况(参见，例如，US 2014/0220154)。使用Hh通路拮抗剂和其他剂的治疗方法的进一步开发显然是有保证的。

发明概述

本发明基于以下概念：维生素D、胆钙化醇、维生素D类似物；和他汀类可以被用于抑制间充质干细胞的骨生成，并且预防或治疗患者的异位骨化、血管钙化或病理性钙化。本发明还基于以下概念：这些剂的组合、以及这些剂与刺猬(Hh)通路拮抗剂的组合，在骨生成预防的功能测定中可以产生比单独使用的剂更大的作用。作用可以包括基因表达的变化和碱性磷酸酶(AP)活性的降低，碱性磷酸酶(AP)活性的降低是细胞分化受阻和HO规避(HOaversion)的迹象。由于AP基因表达与骨生成相关，所以本文讨论的药物和药物组合被认为有效减少导致HO的级联反应，并且以剂量依赖且协同的方式起作用。这可以允许人们通过最小化单个剂的量来优化治疗的安全性概况，并且因此降低与高剂量的化合物相关联的毒性。在HO与异常Hh信号传导活性相关联的那些患者中，治疗应当是特别有效的。

在其第一方面中，本发明涉及一种用于抑制间充质干细胞的骨生成的方法，该方法通过使所述细胞与以下接触进行：

a)刺猬(Hh)通路拮抗剂与以下的组合：

i)维生素D、胆钙化醇或维生素D类似物；或

ii)他汀；

b)以下的组合：

i)维生素D、胆钙化醇或维生素D类似物；和

ii)他汀；或