[发明专利]用于治疗、预防或改善肝纤维化的γ-酮醛清除剂的组合物和使用方法

说明书

描述了用于治疗、减弱、预防或改善个体的肝纤维化的方法和组合物。本发明的化合物是γ‑酮醛清除剂。

本申请要求2017年9月5日提交的美国申请序列号62/554,294的优先权，其整体援引加入本文。

发明背景

1.领域

本发明涉及包含γ-酮醛清除化合物诸如2-羟基苄胺(2-HOBA)的组合物，以及给药γ-酮醛清除剂来治疗、预防、减弱、减少肝纤维化、减缓肝纤维化的进展或改善肝纤维化的方法。

2.背景

肝纤维化是由肝炎症和/或慢性损伤引起的组织学变化。对肝的损伤导致肝星状细胞变得过于活跃并引发细胞外基质(ECM)合成增加。过量的胶原纤维沉积发生在肝细胞的细胞外空间，这导致肝细胞失去血液输注并变硬。纤维化是许多肝病的常见方面，并且定义为肝中瘢痕组织的形成。多种病因引起肝纤维化，包括但不限于肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、毒素、酒精性肝病(ALD)、遗传病症、胆汁淤积性病症和自身免疫性疾病。肝纤维化的指标包括纤维化组织的沉积和纤维发生级联的活化。纤维化可导致肝组织的永久性瘢痕化，这被称为肝硬化。

在NASH的情况下，有两个特点组织学特征：肝炎症和纤维化。尽管不存在FDA批准的NASH治疗剂，但已经研究了几种潜在的选择；其中最有前景的包括维生素E、噻唑烷二酮类和己酮可可碱。这些治疗剂中的每一种都显示了一些临界的临床效力，但是所有都受到它们潜在的副作用和/或毒性的限制，并且重要的是，这些治疗剂都没有改善纤维化，纤维化是NASH死亡率的最强指标。

γ-酮醛(γ-KA，也称为isolevuglandin或异酮醛(isoketal))是高反应性的脂质醛，其迅速与赖氨酸残基和磷脂酰乙醇胺反应形成加合物。在肝病的几种动物模型以及患有NASH的人中已经观察到γ-KA脂质和蛋白质加合物。来自患有NASH的人的初步数据也表明肝中升高的γ-KA-蛋白质加合物形成，并且γ-KA-蛋白质加合物类似地诱导肝损伤。γ-KA-蛋白质加合物与蛋白质功能的丧失、线粒体功能障碍、ER应激和促炎性细胞因子表达有关。

据发现，荞麦的主要物质2-羟基-苄胺(2-HOBA或水杨胺)是γ-KA的有效清除剂，清除γ-KA比γ-KA-蛋白质加合物的形成速率快980倍。研究表明2-HOBA比赖氨酸与γ-KA的反应性高980倍。重要的是，他们显示这种γ-KA清除剂不抑制环氧合酶。研究表明2-HOBA显著保护HepG2细胞免受H₂O₂诱导的细胞毒性。

最近发现γKA诱导人肝星状细胞(HSC)活化为促炎/促纤维化表型。占固有肝细胞的～10％的HSC在正常健康肝中是静止的。然而，响应肝损伤，HSC活化并转分化为增殖性、炎性肌成纤维细胞，其特征在于细胞外基质产生增强。因此，活化的HSC是公认的肝中主要的纤维化细胞，并且在慢性肝损伤状态中强烈提示肝纤维化的进展。氧化应激，特别是脂质氧化的产物，对HSC具有直接的促炎/促纤维化作用。Longato等人最近通过将原代人HSC暴露于合成的15-E₂-isolevuglandin(15-E2-IsoLG)而将γKA鉴定为新的HSC活化剂。暴露于15-E₂-IsoLG的非细胞毒性水平促进HSC活化，如上调的α-SMA表达、MAPK活化和增加的细胞因子产生所证实。

不受理论或机制的约束，本发明人已发现选择性清除剂γKA减弱、减少、治疗肝纤维化、减缓肝纤维化的进展和/或改善肝纤维化。此外，本发明的组合物不存在与现有的用于治疗肝病诸如NASH的治疗剂相关联的副作用或毒性。

例如，本发明的异酮醛清除剂是诸如水杨胺(SA)的化合物及其类似物。