[发明专利]用于制造印刷的微阵列并对其进行验证的方法和装置

说明书

用于制造微阵列并验证所述微阵列的品质的方法，其中，所述方法包括：提供至少一种试剂，将所述至少一种试剂以预先确定的布置加载在分配印刷头中，在印刷过程中使印刷头相对于基材运动并在基材上分配所述至少一种试剂以获得微阵列，使用照明构件对基材进行照明，并使用摄像头获得基材上的印刷出的微阵列的图像，处理获得的图像以验证微阵列的品质，其中获得印刷出的微阵列图像的步骤包括：借助于连接至印刷头并与印刷头一起相对于基材运动的照明构件和摄像头对基材进行照明并获得微阵列的图像，照明构件和摄像头适于在印刷头后方运动。

技术领域

本发明总体上涉及用于制造印刷的微阵列的方法，其中使用分配印刷头将生物分子的斑点定位在基材上，具体地，描述了一种用于制造印刷的微阵列并检查印刷的微阵列以确定微阵列已被正确印刷的方法和装置。

背景技术

微阵列(也称为生物芯片)在生物分子(诸如基因组DNA、cDNA、寡核苷酸序列、蛋白质、抗体等)的研究中很重要。适当地，将生物分子以有序阵列提供到基材，然后可以将分析物提供到基材以确定与基材的生物分子的结合。这可以用于分析生物分子的相互作用或反应，例如描绘基因表达、发现治疗性分子或测量蛋白质结合。将生物分子印刷到基材上允许对大量样本进行这种分析。

微阵列借助于阵列印刷机(诸如喷墨阵列印刷机)来印刷在固体基材上。阵列印刷机将包括生物材料的试剂印刷在适应的表面(诸如硝化纤维素涂层的载玻片)上。生物分子印刷中的重要问题是生物分子的斑点样本到基材上的印刷变化。例如，斑点样本的尺寸、形状或位置可能被不正确地提供在阵列上，或者实际上斑点可能根本未被印刷。

美国专利申请公开US2004/0259261公开了一种用于制造微阵列并同时验证制造出的微阵列的品质的方法。为了允许验证品质的步骤，根据US2004/0259261的方法包括拍摄获得的微阵列的图像的步骤。图像借助于激光激励的荧光扫描光度计拍摄。为了进行该步骤，利用荧光标记物标记用于生产微阵列的试剂。

实际上，借助于适于装载多种试剂的分配印刷头来制造微阵列。印刷头包括配置有分配构件(诸如喷嘴)的适合的分配器，以在微阵列生产期间分配试剂。

将试剂印刷在基材上以提供微阵列的任务需要将极少量的多种不同试剂从印刷头中的单独容器或孔转移到基材上的紧密间隔位置。可以例如通过使用带有喷嘴的印刷头(诸如喷墨印刷头)使液体穿过空气喷射到基材上而不接触来进行试剂的印刷。替代地，可以使用另一种类型的印刷头，诸如气泡喷射器。

通常，这种喷墨技术的主要困难是喷嘴中的空气可以导致其印刷错位或畸形的斑点或无法印刷斑点。几个因素可以导致印刷错误，例如喷嘴的堵塞或故障、样本沉淀、不合适的样本粘度或空的样本孔。

本发明的目的是进一步改进微阵列的生产过程，并允许在印刷步骤之后立即验证印刷出的微阵列。

本发明的另一个目的是允许在适用的情况下对在印刷运行期间微阵列采取的纠正措施进行量化而无需使用任何添加剂，以改进验证微阵列的品质的步骤和等待印刷运行结束以移除和扫描载玻片的步骤。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种用于制造微阵列并验证所述微阵列的品质的方法，其中该方法包括：

-提供至少一种试剂，

-将所述至少一种试剂以预先确定的布置加载到分配印刷头中，

-在印刷行程期间，使印刷头相对于基材运动，并将所述至少一种试剂分配在基材上，以获得微阵列，

-使用照明构件对基材进行照明，并使用摄像头获得基材上的印刷出的微阵列的图像，

-处理获得的图像以验证微阵列的品质，其中获得印刷出的微阵列的图像的步骤包括：