[发明专利]氯普鲁卡因的局部制剂

说明书

提供了氯普鲁卡因的局部剂型和制剂，包括凝胶剂和软膏剂，及其制备和应用的方法，其对于安全和功效是有效的、化学稳定的并且是生理学上平衡的。基于其耐受性和药物动力学，该剂型和制剂特别可用于眼科操作期间或对眼擦伤和创伤的响应中。

发明领域

本发明涉及用于诱导局部麻醉和镇痛的氯普鲁卡因的局部剂型和制剂，其是治疗有效的、化学稳定的并且特别可用于短期眼科医疗操作。

发明背景

无需处方即可商购局部麻醉剂，用于缓解多种病症，包括晒伤、轻度烧伤、昆虫叮咬、毒葛(poison ivy)、毒橡树、毒漆树和轻度割伤和擦伤。它们还在小的手术过程中使用。牙医在注射局部麻醉剂之前先用它们麻木口腔组织；眼科医生在进行小手术和医疗操作时会使用它们来麻木眼表面；并且耳鼻喉科医生在耳道中进行操作时会使用它们。在美国和欧洲，被批准作为局部麻醉剂的分子包括利多卡因、苯佐卡因、丙胺卡因和奥布卡因(oxybuprocaine)等。

盐酸氯普鲁卡因是一种短效的脊椎麻醉剂，在欧洲和美国都有可注射剂型。它在欧洲批准了用于至多40分钟的手术操作，并且在美国批准了用于鞘内用途以及通过浸润和周围神经阻断进行局部麻醉的产生。在Sintetica SA的美国专利号8,969,412中报道了鞘内可注射制剂。该制剂包含盐酸氯普鲁卡因、氯化钠和足够的盐酸以赋予pH 3至4。该专利还报道了重要的是，当制备氯普鲁卡因剂型时，在用氮气吹扫的无氧环境中工作，以防止氯普鲁卡因降解。FDA批准的处方信息中报道了氯普鲁卡因的其它可注射制剂。这些制剂包含盐酸氯普鲁卡因(1-3％)、氯化钠和任选的EDTA二钠脱水物和对羟基苯甲酸甲酯。该分子从未以局部制剂得到批准，大概是因为它具有高度亲水性并且不会穿过皮肤。

尽管有这些现有的治疗，但仍需要局部麻醉剂，特别是透明且无菌的并且适合用于眼科操作的制剂。这些制剂应具有以下特征：

·一致的麻醉效果，患者之间无明显变异性；

·可预期的麻醉作用持续时间；和

·作用持续时间短，特别是用于短时间的医疗操作。

盐酸氯普鲁卡因从未以局部剂型制备，并且可能很有吸引力，特别是如果可以克服分子的稳定性和制备问题。

发明概述

经过广泛的研究和试验，本发明人开发了具有明确麻醉特性的氯普鲁卡因的局部制剂和剂型，其既稳定又透明，并且特别适合用于小眼科手术和操作。因此，在第一主要实施方案中，本发明提供了用于诱导局部镇痛或麻醉的局部制剂，其包含：(a)用于诱导所述局部镇痛或麻醉的治疗有效量的氯普鲁卡因或其药学上可接受的盐；(b)一种或多种增稠剂；和(c)水。

特别适合的增稠剂是羟乙基纤维素，已发现其对氯普鲁卡因具有稳定作用。尽管通常必须在用惰性气体(例如氮气)吹扫的无氧环境中处理氯普鲁卡因，以防止氯普鲁卡因降解，但本发明人发现，用羟乙基纤维素配制的氯普鲁卡因不需要用惰性气体吹扫。

其它实施方案部分地源于制剂的一致的麻醉作用和作用持续时间，以及由此实现的医学用途。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了在需要其的哺乳动物个体中诱导局部镇痛或麻醉的方法，该方法包括向所述哺乳动物局部施用本发明的制剂。

本发明的部分其它优点在下面的描述中阐述，并且部分从该描述中将是显而易见的，或者可以通过本发明的实施而获知。本发明的优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述都仅仅是示例性和解释性的，并且不限制要求的本发明。

详述

术语的定义和使用