[发明专利]多聚T细胞调节性多肽及其使用方法

权利要求书

1.一种T细胞调节性多聚多肽，所述T细胞调节性多聚多肽包含：

a)第一多肽，所述第一多肽按从N末端至C末端顺序包含：

i)表位；

ii)第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；和

b)第二多肽，所述第二多肽按从N末端至C末端顺序包含：

i)第二MHC多肽；和

ii)任选地，免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，

其中所述多聚多肽包含一个或多个免疫调节性结构域，其中所述一个或多个免疫调节性结构域中的至少一者是：

A)在所述第一多肽的C末端；

B)在所述第二多肽的N末端；

C)在所述第二多肽的C末端；或

D)在所述第一多肽的C末端以及在所述第二多肽的N末端，

其中所述一个或多个免疫调节性结构域中的至少一者是相较于相应野生型免疫调节性多肽对同源共免疫调节性多肽的亲和力，展现对所述同源共免疫调节性多肽的亲和力降低的变体免疫调节性多肽，

并且其中所述表位以至少10^-7M的亲和力结合至T细胞上的T细胞受体(TCR)，

以致：

i)所述T细胞调节性多聚多肽以比所述T细胞调节性多聚多肽结合第二T细胞的亲和力高至少25％的亲和力结合至第一T细胞，

其中所述第一T细胞在它的表面上表达所述同源共免疫调节性多肽和以至少10^-7M的亲和力结合所述表位的TCR，并且

其中所述第二T细胞在它的表面上表达所述同源共免疫调节性多肽，但不在它的表面上表达以至少10^-7M的亲和力结合所述表位的TCR；和/或

ii)当通过生物层干涉测量术来测量时，对照T细胞调节性多聚多肽对同源共免疫调节性多肽的结合亲和力与包含所述野生型免疫调节性多肽的变体的所述T细胞调节性多聚多肽对所述同源共免疫调节性多肽的结合亲和力的比率在1.5:1至10⁶:1的范围内，其中所述对照包含野生型免疫调节性多肽。

2.如权利要求1所述的T细胞调节性多聚多肽，其中：

a)所述T细胞调节性多聚多肽以比所述T细胞调节性多聚多肽结合所述第二T细胞的亲和力高至少50％、高至少2倍、高至少5倍或高至少10倍的亲和力结合至所述第一T细胞；和/或

b)所述变体免疫调节性多肽以约10^-4M至约10^-7M、约10^-4M至约10^-6M、约10^-4M至约10^-5M的亲和力结合所述共免疫调节性多肽；和/或

c)其中当通过生物层干涉测量术来测量时，对照T细胞调节性多聚多肽对同源共免疫调节性多肽的结合亲和力与包含所述野生型免疫调节性多肽的变体的所述T细胞调节性多聚多肽对所述同源共免疫调节性多肽的结合亲和力的所述比率是至少10:1、至少50:1、至少10²:1或至少10³:1，其中所述对照包含野生型免疫调节性多肽。

3.如权利要求1或权利要求2所述的T细胞调节性多聚多肽，其中所述第二多肽包含IgFc多肽，任选地，其中所述Ig Fc多肽，任选地，其中IgG1 Fc多肽包含一个或多个选自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E和P331S的氨基酸取代。

4.如权利要求1-3中任一项所述的T细胞调节性多聚多肽，其中所述第一多肽包含在所述表位与所述第一MHC多肽之间的肽接头和/或其中所述第一多肽包含在所述变体免疫调节性多肽与所述第二MHC多肽之间的肽接头。

5.如权利要求1-4中任一项所述的T细胞调节性多聚多肽，所述T细胞调节性多聚多肽包含所述变体免疫调节性多肽的两个或更多个拷贝。

6.如权利要求1-5中任一项所述的T细胞调节性多聚多肽，其中所述野生型免疫调节性多肽选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、CD70和ICAM。