[发明专利]作为组蛋白脱乙酰基酶1和/或2(HDAC1-2)的选择性抑制剂的新杂芳基酰胺衍生物

说明书

本发明涉及式(I)的新型杂芳基酰胺衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶1和2(hdac1‑2)的选择性抑制剂、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物、和所述化合物在制备用于治疗可通过抑制组蛋白脱乙酰基酶I类(具体地HDAC1和HDAC2)活性而改善的病理状况或疾病(如癌症、神经退行性疾病、感染性疾病、炎性疾病、心力衰竭和心脏肥厚、糖尿病、多囊肾病、镰状细胞病和β‑地中海贫血病)的药物中的应用、以及用于治疗上述疾病的方法。

技术领域

本发明涉及新杂芳基酰胺衍生物，作为选自HDAC1和HDAC2的至少一种酶组蛋白脱乙酰基酶I类的选择性抑制剂。

本发明的其它目标是提供制备这些化合物的方法；包含有效量的这些化合物的药物组合物；用于治疗病理状况、障碍或疾病的化合物，该病理状况可通过抑制选自HDAC1和HDAC2的至少一种酶组蛋白脱乙酰基酶I类的活性而被改善，如癌症、神经退行性疾病、感染性疾病、炎性疾病、心力衰竭和心脏肥厚、糖尿病、多囊肾病、镰状细胞病和β-地中海贫血病。

背景技术

组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)催化乙酰基基团从组蛋白(组织和调节核小体中染色质结构的蛋白)的去除。HDAC介导的染色质结合组蛋白的脱乙酰化作用调控整个基因组中各种基因的表达。重要的是，HDACs已与癌症以及其它健康状况关联。

存在至少18种HDAC亚型，其可被细分为三个家族的HDACs：I类(HDACs 1、2、3、和8)和II类(HDACs 4、5、6、7、9和10)。HDACs是具有保守催化核心，但尺寸、结构域结构、组织表达模式和细胞定位不同的锌依赖性酰胺水解酶(Johnstone,Ricky W.Histone-deacetylase inhibitors:novel drugs for the treatment of cancer.Nature reviewsDrug discovery,2002,vol.1,no 4,p.287-299)。另一种HDAC——HDAC11——居于这两类之间的界限。III类HDACs(Sirtuins 1-7)是NAD⁺依赖性的，并且序列与I和II类不相关(HOLBERT,Marc A.；MARMORSTEIN,Ronen.Structure and activity of enzymes thatremove histone modifications.Current opinion in structural biology,2005,vol.15,no 6,p.673-680)。

作为蛋白质乙酰化的常见翻译后修饰的调节剂，锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶(I和II类HDAC)在多种细胞过程中起至关重要的作用。锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶家族已被各种各样地涉及不同的疾病状态。锌依赖性HDACs作为抗癌药物目标已受到很多关注。这些酶的抑制剂显示诱导转化细胞的终末分化的显著能力，设想是通过影响选定的组蛋白赖氨酸残基的乙酰化状态来改变基因表达图谱(MARKS,Paul A.,et al.Histone deacetylaseinhibitors.Advances in cancer research,2004,vol.91,p.137-168)。

然而，已知HDACs与细胞内的多种调控蛋白形成多蛋白复合物。每种同工酶与特定一系列调控蛋白和转录因子相互作用，并具有特定一组底物，因此各自调控特定一系列基因和蛋白质(WITT,Olaf,et al.HDAC family:What are the cancer relevant targets？.Cancer letters,2009,vol.277,no 1,p.8-21)。

HDAC1/HDAC2和癌症