[发明专利]靶向DEFA5抗体和用于诊断和治疗炎性肠病的测定方法

说明书

本文公开了靶向DEFA5抗体。靶向DEFA5抗体对DEFA5蛋白具有高度特异性，特别是对DEFA5蛋白的P、B和/或M结合位点的肽序列具有高度特异性。可将靶向DEFA5抗体掺入用于诊断和治疗患有炎性肠病的受试者的溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的测定。该测定可以在试剂盒中提供。靶向DEFA5抗体可以用于测量从受试者收集的样品中的DEFA5或DEFA5表达的水平，并基于DEFA5或DEFA5表达的水平确定所述受试者是否患有溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的方法。治疗可以基于受试者是否患有溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的确定。

相关申请的交叉参考

本申请引用了和要求了2017年6月20日提交的美国专利申请第62/522,652号(目前待决)的优先权。

关于联邦政府赞助的研究或开发的声明

本发明在National Institute of Health授予的资助号R21DK095186、U54CA091408-09S1、U54CA091408-09S2、U54RR026140、U54MD007593、UL1RR024975、UL1TR000445、G12MD007586、U54CA163069、R24 DA036420和S10RR0254970下，在政府支持下进行。政府拥有本发明的某些权利。

在这种情况下，“政府”是指美利坚合众国政府。

公开背景

炎性肠病(IBD)为全部或部分消化道的慢性炎症。IBD的常见病因包括溃疡性结肠炎(“UC”)和克罗恩氏病，也称为克罗恩氏结肠炎(“CD”或“CC”)。溃疡性结肠炎在大肠(即结肠和直肠)的最内衬里中引起慢性炎症和溃疡。克罗恩氏病引起消化道衬里的慢性炎症，其中炎症超出衬里并进入受影响的组织。克罗恩氏病可影响小肠、大肠或这两者。

UC和CD仅在美国就影响估计160万人，相关的年度健康护理费用超过63亿美元。尽管UC和CD两者均为IBD的类型，但UC或CD患者之间的差异具有重要意义。目前，临床医师为了诊断CD和UC而对IBD患者使用不准确的组合分类(包括临床、内窥镜检查、放射学和组织病理学)。尽管如此，在患有IBD的患者中区分UC或CD患者仍然具有太多挑战性，以致难以归类为UC或CD的IBD患者的病例被归类为未定型结肠炎(“IC”)。尽管使用了应用临床、内窥镜检查、放射学和组织学工具的最先进分类系统，但仍有IBD患者的显著亚组被误诊或延迟了正确诊断。实际上，据估计30%患有IBD的患者目前无法准确诊断为CD或UC。

另外，在经受回肠贮袋肛门吻合术的结肠IDB病例中有15%被诊断为UC，随后将基于其术后随访、临床和组织病理学改变以及回肠贮袋中新生CD的发展将其初始诊断改为CD。回肠贮袋肛门吻合术为一种通常适合于UC但不适合于CD的治疗，在手术切除结肠和直肠之后恢复胃肠道的连续性，并涉及创建小肠贮袋以重建切除的直肠。

区分UC和CD病例的意义包括选择医学治疗、手术时机、预后、是否为患者提供回肠贮袋肛门吻合术以及生活方式期望。由于这些原因，需要改进患有IBD的受试者的诊断和随后治疗。

概述

已经发现DEFA5蛋白(例如HD5)和DEFA5基因的表达可以用作确定患有IBD的患者是否患有UC或CD的生物标志物。具体而言，已经鉴定并发现了抗DEFA5抗体，其对与DEFA5结合具有高特异性而与其他防御素蛋白结合不是如此，这对于在受试者中鉴定DEFA5作为生物标志物是非常有利的。

在第一方面，公开了一种在患有炎性肠病(IBD)或处于炎性肠病(IBD)风险下的患者中测量DEFA5蛋白的方法。该方法包括使用抗DEFA5抗体测量来自受试者的样品中DEFA5或DEFA5表达的水平。