[发明专利]结合NKG2D、CD16和肿瘤相关抗原的蛋白质

说明书

描述了结合NKG2D受体、CD16和选自CD37、CD20、CD19、CD22、CD30、CD52和CD133的肿瘤相关抗原的多特异性结合蛋白，以及可用于治疗癌症的药物组合物和治疗方法。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月23日提交的美国临时专利申请号62/510,173、2017年7月31日提交的美国临时专利申请号62/539,396、2017年7月31日提交的美国临时专利申请号62/539,416、2017年7月31日提交的美国临时专利申请号62/539,419、2017年8月16日提交的美国临时专利申请号62/546,292、2017年8月16日提交的美国临时专利申请号62/546,296和2017年8月30日提交的美国临时专利申请号62/552,146的利益和优先权，所述每个申请的内容为所有目的整体通过引用并入本文。

序列表

本申请含有以ASCII格式电子提交并整体通过引用并入本文的序列表。所述在2018年5月21日生成的ASCII拷贝被命名为DFY-022WO.txt，大小为212kb。

技术领域

本发明涉及结合到NKG2D、CD16和选自CD37、CD20、CD19、CD22、CD30、CD52和CD133的肿瘤相关抗原的多特异性结合蛋白。

背景技术

尽管在文献中已报道了治疗癌症的大量研究尝试和科学进展，但这种疾病依然是显著的健康问题。血液和骨髓癌症、包括多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤是频繁被诊断到的癌症类型。当前用于这些癌症的治疗选项不对所有患者有效和/或可能具有实质性严重副作用。其他类型的癌症对于使用现有治疗选项治疗来说也仍然具有挑战性。

癌症免疫疗法是理想的，因为它们是高度特异性的并且可以使用患者自己的免疫系统来促进癌细胞的破坏。融合蛋白例如双特异性T-细胞衔接器是文献中描述的结合到肿瘤细胞和T-细胞以促进肿瘤细胞破坏的癌症免疫疗法。结合到某些肿瘤相关抗原和结合到某些免疫细胞的抗体在文献中已有描述。参见例如WO 2016/134371和WO 2015/095412。

自然杀伤(NK)细胞是先天性免疫系统的组成部分，占循环淋巴细胞的大约15％。NK细胞事实上浸润所有组织，并且最初因它们不需前期致敏即可杀伤肿瘤细胞的能力而被表征。激活的NK细胞通过与细胞毒性T细胞相似的手段杀伤靶细胞，即通过含有穿孔素和颗粒酶的细胞溶解颗粒以及通过死亡受体途径。激活的NK细胞还分泌炎性细胞因子例如IFN-γ和促进其他白细胞向靶组织的召集的趋化因子。

NK细胞通过它们表面上的各种不同激活和抑制受体对信号做出响应。例如，当NK细胞遇到健康的自体细胞时，它们的活性通过杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的激活而被抑制。或者，当NK细胞遇到外来细胞或癌细胞时，它们通过它们的激活受体(例如NKG2D、NCR、DNAM1)而被激活。NK细胞也通过它们表面上的CD16受体被某些免疫球蛋白的恒定区激活。NK细胞对激活的总体灵敏度取决于刺激性和抑制性信号的总和。

CD37这种细胞表面抗原的四次跨膜蛋白超家族的成员，表达在几乎所有成熟B淋巴细胞上，但不表达在前B细胞或浆细胞上。它是谱系特异性B-细胞抗原，并且在正常T细胞、胸腺细胞、单核细胞、粒细胞、血小板、自然杀伤(NK)细胞和红细胞上不存在或极少表达。此外，CD37表达在源自于外周成熟B细胞的恶性肿瘤例如B-细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病(HCL)、非霍奇金淋巴瘤和急性髓系白血病上。

CD20是在B细胞从前B细胞期直至成熟的分化期间表达在B细胞表面上的一种激活糖基化磷蛋白。它在B-细胞发育和分化成浆细胞中发挥作用。CD20也在慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和B-细胞恶性肿瘤上被发现。