[发明专利]考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途

说明书

本发明涉及包含考来烯胺的小颗粒。所述颗粒具有高考来烯胺含量，并且足够稳定到可以涂覆一个或多个涂层。本发明还涉及包含这样的颗粒的多颗粒药物递送系统。本发明进一步涉及用于将考来烯胺靶向递送到结肠的口服制剂，上述口服制剂包含多个用结肠释放涂层涂覆的考来烯胺颗粒。本发明还涉及该制剂用于治疗胆汁酸吸收不良和胆汁酸腹泻的用途。

本发明涉及包含考来烯胺(cholestyramine)的小颗粒。所述颗粒具有高考来烯胺含量，并且足够稳定到可涂覆一个或多个涂层。本发明还涉及包含此类颗粒的多颗粒药物递送系统。本发明进一步涉及用于将考来烯胺靶向递送到结肠的口服制剂，所述口服制剂包含多个用结肠释放涂层涂覆的考来烯胺颗粒。本发明还涉及该制剂用于治疗胆汁酸吸收不良和胆汁酸腹泻的用途。

背景技术

胆汁酸吸收不良是特征在于结肠中胆汁酸过量的病症，其经常会导致慢性腹泻。胆汁酸是在肝脏中合成和轭合的类固醇酸。其由肝脏分泌，通过胆管系统到达小肠，在这里其参与膳食脂质和脂溶性维生素的溶液化和吸收。当它们到达回肠时，胆汁酸被再吸收到门静脉循环中并返回到肝脏。一小部分分泌的胆汁酸不会在回肠再吸收，而是到达结肠。在这里，细菌作用导致胆汁酸的去轭合和去羟基作用，产生次级的胆汁酸去氧胆酸盐和石胆酸盐。

在结肠中，胆汁酸(特别是去羟基的胆汁酸鹅脱氧胆酸盐和去氧胆酸盐)刺激电解质和水的分泌。这增加了结肠运动并缩短了结肠通过时间。如果过量存在，则胆汁酸产生腹泻，并且伴有其他胃肠道症状，诸如，腹胀、紧迫感和大便失禁。在这种胆汁盐或胆汁酸吸收不良或BAM的病症的理解方面有若干最新进展(Pattni and Walters,Br.Med.Bull.2009,vol 92,p.79-93；Islam and Di Baise,Pract.Gastroenterol.2012,vol.36(10),p.32-44)。取决于末端回肠吸收胆汁酸的障碍的诱因，胆汁酸吸收不良可被分为1型、2型和3型BAM。

腹泻也可能是在用提高胆汁酸生产和/或影响小肠对胆汁酸的再吸收的药物治疗(诸如，用回肠胆汁酸吸收(IBAT)抑制剂治疗)之后大肠中的高胆汁酸浓度的结果。

目前对胆汁酸吸收不良的治疗旨在从小肠近端部分开始在胃肠道中结合过量的胆汁酸，从而减少胆汁酸的分泌作用。为此，通常使用考来烯胺作为胆汁酸螯合剂。考来烯胺(或消胆胺；CAS号11041-12-6)是一种强碱性阴离子交换树脂，其几乎不溶于水，并且不从胃肠道吸收。相反，其在小肠中吸收和结合胆汁酸以形成不溶性复合物。在胆汁酸与树脂结合之后形成的复合物在粪便中排泄。由此该树脂阻止了通过肝肠循环的胆汁酸的正常再吸收，导致胆固醇向胆汁酸的转化增加，以替代从再吸收中去除的胆汁酸。这种转化主要通过减少低密度脂蛋白(LDL)胆固醇而降低了血浆胆固醇浓度。

考来烯胺也在高胆固醇血症、II型高脂蛋白血症和2型糖尿病的治疗中用作降血脂药。此外，其用于减轻与回肠切除术、克罗恩病、迷走神经切断术、糖尿病性迷走神经病和放疗相关的腹泻，以及用于治疗胆汁淤积患者的瘙痒症。

在目前的高脂血症和腹泻的治疗中，口服考来烯胺剂量为每天12-24g，作为单一剂量施用或至多4个分剂量施用。在瘙痒症的治疗中，4-8g的剂量通常就足够了。可在3-4周内逐渐引入考来烯胺以最小化胃肠道反应。最常见的副作用是便秘，而其他胃肠道副作用是腹胀、腹部不适和疼痛、胃灼热、肠胃气胀和恶心/呕吐。由于胆汁中的胆固醇浓度增加，存在增加的胆结石风险。高剂量可能因干扰脂肪的胃肠吸收以及伴随的脂溶性维生素吸收减少而导致脂肪泻。慢性施用可能因与维生素K缺乏相关的低凝血酶原血症而导致出血倾向增加，或者可能因钙和维生素D吸收受损而导致骨质疏松症。也有皮疹以及舌部、皮肤和肛周区域瘙痒的偶发报告。由于味道和质地差以及多种副作用，50％的患者在12个月内中断治疗。

使用考来烯胺的现有治疗的另一项缺点是该药剂会减少同时施用的其他药物的吸收，所述其他药物诸如雌激素、噻嗪类利尿剂、地高辛和相关生物碱、洛哌丁胺、苯基丁氮酮、巴比妥类药物、甲状腺激素、华法林和一些抗生素。因此建议其他药物应当在考来烯胺施用之前至少1小时或者之后4-6小时摄入。可能仍然需要对同时施用药物的剂量进行调整。