[发明专利](SS)-腺苷甲硫氨酸与肌醇六磷酸的盐及其制备方法

说明书

本发明涉及(SS)‑腺苷甲硫氨酸与肌醇1，2，3，4，5，6六磷酸的盐和包含它的药物、营养或兽药制剂。

发明领域

本发明涉及(SS)-腺苷甲硫氨酸与肌醇1，2，3，4，5，6六磷酸的盐和包含它的药物、营养或兽药制剂。

发明背景

S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAMe或腺苷甲硫氨酸)是存在于所有活生物体中的天然产物，其中它在细胞代谢中起重要的甲基化作用。鉴于其无处不在的作用，人体中这种重要物质的缺乏会导致许多疾病的发作；例如，它与骨关节炎、肝硬化、囊性纤维化、某些抑郁症以及与衰老相关的疾病(例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)有关。此外，SAMe水平低与心血管疾病的发生有关。注射形式的SAMe是许多欧洲国家批准的药物，而将口服形式用作膳食补充剂。

SAMe的特征在于化学不稳定性强；它甚至在室温下也会迅速分解，主要产生S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、高丝氨酸、甲硫腺苷(MTA)、腺嘌呤和S-5′-腺苷-(5′)-3-甲基丙胺(脱羧SAMe或deca-SAMe)。该产品作为强酸的盐更稳定；已知许多SAMe与强有机或无机酸、包括多元酸的盐，例如EP0191133中所述的与多磷酸的盐。然而，市场上仅存在与1，4-丁二硫酸、硫酸和对甲苯磺酸成盐的制剂；与硫酸/对甲苯磺酸混合物成盐的形式也表示为SAMePates(PTS)。

所有SAMe盐在非常干燥时都更稳定；但是，它们都具有吸湿性，并且倾向于吸收水，由此触发降解过程，从而减少了活性成分的持续时间。因此，必须在湿度受控的前提下(通常相对湿度水平低于20％)制备包含有SAMe盐的制剂。

SAMe还以两种非对映异构形式存在：(S)-S-腺苷-L-甲硫氨酸(式I)

和(R)-S-腺苷-L-甲硫氨酸(式II)

两种异构体可以通过HPLC分析来区分。使用L-甲硫氨酸作为底物生物合成由活生物体产生的SAME，得到单一的非对映异构体(S)-S-腺苷-L-甲硫氨酸，也表示为(S)-S-腺苷甲硫氨酸或(SS)SAMe，这是药理学上有用的物质。

(R)非对映异构体，也称为(R)-S-腺苷甲硫氨酸或(SR)SAMe是降解产物；(SS)SAMe趋于异构化，直到达到两个非对映异构体以1∶1比例达到平衡的条件为止。(SR)异构体不仅在生理功能上没有活性，而且还被认为具有潜在的危害性(Borchardt和Wu，J.Med.Chem.；19(9)，1099，1976)。

也可以通过化学合成得到SAMe，但是工业化生产通常通过发酵、通过多步法进行。为了获得包括(SS)SAMe含量在内的最优质的活性成分，在整个制造过程中控制温度和pH值是重要的，因为那些是影响异构化和降解过程的主要因素(EP1283845、EP 1071001)。

异构化和降解成其他化学种类均代表了限制药物贮存期限的问题；异构化最为快速，从而迅速地降低(SS)SAMe剂量，而化学降解会导致上述化合物的形成，从而引起颜色变化和难闻气味的形成，如EP2742943中所报道的。

稳定活性成分的新方法的研究仍在继续，这证实了SAMe的稳定性仍然是一个尚未解决的问题。例如，US9534010报道了用3-吲哚基丙酸制备盐，其得自SAMe Pates或SAMe 1，4-丁二硫酸盐，然而，没有指出得到的活性成分的(SS)异构体的百分比，也没有说明与非对映异构体纯度相关的稳定性。所用的分析方法(水溶液中的UV光谱)未提供有关活性异构体异构化的任何指示。