[发明专利]与PAI-1过表达相关的病状的血纤维蛋白溶酶原治疗

说明书

本发明涉及血纤维蛋白溶酶原、其变体或其具有血纤维蛋白溶酶原活性的类似物用于预防或治疗以PAI‑1水平升高为特征的病状或疾病的用途。以PAI‑1水平升高为特征的病状和疾病被重新分组为两个类别：与血管或组织重塑能力受损相关的疾病以及与PAI‑1水平升高相关的代谢和激素病症。

发明领域

本发明涉及医学领域。本发明的特定方面涉及血纤维蛋白溶酶原用于预防其中PAI-1水平受损的病状或治疗适应症、减缓其进展和对其进行治疗的用途，预防、减缓进展和治疗的相关方法，以及血纤维蛋白溶酶原作为PAI-1调节剂的用途。

发明背景

已知若干病状和疾病的特征在于损伤组织中的PAI-1过表达或血液中的PAI-1过表达。已知降低PAI-1的血浆水平的药物包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、胰岛素敏化剂和用于女性激素替代疗法的激素。

在PAI-1过度产生的组织中，注意到了血管和组织重塑能力受到深刻影响(Carmeliet等人，1997,Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 inarterial wound healing and neointima formation:a gene targeting and genetransfer study in mice.Circulation 96:3180-3191)。细胞外基质(ECM)在肾小球和间质中的逐渐积累几乎普遍见于慢性肾病中，而与潜在的疾病无关。有相当多的证据表明，ECM降解的减少促成基质积累，并且ECM降解在很大程度上受血纤维蛋白溶酶原激活剂/系统的控制。血纤维蛋白溶酶通过降解基质蛋白(包括纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖和IV型胶原以及纤维蛋白)而直接促成ECM降解，并且通过将无活性基质金属蛋白酶转化为降解胶原性蛋白质的活性形式而间接促成ECM降解。在似乎受PAI-1影响的疾病中，研究最广泛的疾病是肾小球硬化症和肾小管间质纤维化(Eddy 2002,Plasminogen activatorinhibitor-1 and the kidney.Am.J.Physiol.Renal Physiol.283:F209-220)、肺纤维化(Olman等人，1995,Changes in procoagulant and fibrinolytic gene expressionduring bleomycin-induced lung injury in the mouse.J.Clin.Invest.96(3):1621-1630)、肾小球性肾炎(Keeton等人，1995,Expression of type 1 plasminogen activatorinhibitor in renal tissue in murine lupus nephritis.Kidney Int.47(1):148-157；以及Yamamoto和Loskutoff 1997,The kidneys of mice with autoimmune diseaseacquire a hypofibrinolytic/procoagulant state that correlates with thedevelopment of glomerulonephritis and tissue microthrombosis.Am.J.Pathol.151(3):725-734)、动脉粥样硬化(Schneiderman等人，1992,Increased type 1 plasminogenactivator inhibitor gene expression in atherosclerotic humanarteries.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89(15):6998-7002；和Chomiki等人，1994,Plasminogen activator inhibitor-1expression in human liver and healthy oratherosclerotic vessel walls.Thromb Haemost.72(1):44-53)、慢性阻塞性肺病(COPD)(Wang等人，2016,Elevated circulating PAI-1 levels are related to lung functiondecline,systemic inflammation,and small airway obstruction in chronicobstructive pulmonary disease.Int.J.Chron.Obstruct.Pulmon.Dis.11:2369-2376)、慢性肾脏疾病(CKD)(Eddy和Fogo2006,Plasminogen activator inhibitor-1 in chronickidney disease:evidence and mechanisms of action.J.Am.Soc.Nephrol.17(11):2999-3012)、膜性肾病变(Eddy和Fogo 2006)以及慢性移植肾病变(Eddy和Fogo 2006)。