[发明专利]溶瘤痘苗病毒与免疫检查点抑制剂联合疗法

权利要求书

1.一种在需要治疗癌症的受试者中治疗和/或预防癌症的方法，其包含同时给予所述受试者有效量的组合物，所述组合物包含(a)复制性溶瘤痘苗病毒和(b)一种或多种免疫检查点抑制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述复制性溶瘤痘苗病毒在肿瘤内、静脉内、动脉内或腹膜内施用。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述复制性溶瘤痘苗病毒在肿瘤内施用。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述复制性溶瘤痘苗病毒以有效诱导所述肿瘤中免疫检查点蛋白表达的量施用。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在施用所述复制性溶瘤痘苗病毒之前，所述肿瘤不表达所述免疫检查点蛋白或以相对较低水平表达所述免疫检查点蛋白。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为特异性结合所述免疫检查点蛋白的抗体或其片段，优选为单克隆抗体、人源化抗体、全人源抗体、融合蛋白或其组合。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂抑制选自由以下项组成的群组的免疫检查点蛋白：细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、疮疹病毒侵入介体(HVEM)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、半乳糖凝集素9(GAL9)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)、含V结构域免疫球蛋白(Ig)的T细胞活化抑制剂(VISTA)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、具有Ig和Π′IΜ结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)或其组合。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是选择性地结合PD-1或PD-L1的单克隆抗体，优选地选自由BMS-936559、阿特朱单抗、度伐单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、纳武单抗、派姆单抗(pembrolizumab)和兰洛利珠单抗(lambrolizumab)组成的群组。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为选择性结合CTLA4的单克隆抗体，优选地选自由伊匹单抗(ipilimumab)和替西木单抗(tremelimumab)组成的群组。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中将多种检查点抑制剂与所述溶瘤痘苗病毒同时施用于所述受试者。

11.根据权利要求10所述的方法，其中向所述受试者同时施用：

(a)CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒；

(b)CTLA4抑制剂、IDO抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒；

(c)PD-1抑制剂、IDO抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒；或者

(d)PD-1抑制剂、CTLA4抑制剂、IDO抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒；

(e)LAG3抑制剂、PD-1抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒；或者

(f)TIGIT抑制剂、PD-1抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述复制性溶瘤痘苗病毒为Wyeth株、West Reserve株、Lister株或Copenhagen株。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述痘苗病毒包含一个或多个遗传修饰以增加所述病毒对癌细胞的选择性，优选地所述病毒被工程改造以缺乏功能性胸苷激酶和/或缺乏功能性痘苗生长因子。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述痘苗病毒包含功能性14L和/或F4L基因。