[发明专利]CHK1-抑制剂与WEEL-抑制剂的组合

说明书

一方面，本发明提供了一种预防或治疗受试者中的癌症的方法。在一些实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的Chk1抑制剂化合物1。在其他实施方案中，该方法还包括施用治疗有效量的Wee1抑制剂。本文还提供了药物组合物和试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求享有美国临时申请No.62/480,101(提交于2017年3月31日)的权益。出于所有目的，该申请通过引用整体并入。

技术领域

本发明涉及与癌症治疗有关的组合物，方法和用途。各个方面和实施方案通常涉及Chk1抑制剂(例如，它们与Wee1抑制剂的组合)，以及在癌症的治疗中制备或使用此类化合物和组合的方法。

背景技术

在美国和全世界，癌症是造成大量的医疗保健负担并严重影响社会的疾病。仅在美国，据估计2016年有超过160万人被诊断为新的癌症病例，并且约有60万人死于癌症。癌症是一种极为异质的疾病，肿瘤几乎由人体中的每一种细胞类型产生，并且与多种环境和遗传风险因素有关。此外，癌症爆发于所有年龄段的人以及所有种族、文化和社会经济群体中的人。

Chk1是丝氨酸/苏氨酸激酶，其响应于DNA损伤和复制应激而参与细胞周期检查点的诱导。Chk1抑制废除了内-S(intra-S)和G2/M检查点，并且已被证明可选择性地使肿瘤细胞对众所周知的DNA损伤剂敏感。(参见，例如，McNeely,S.et al.Pharmacology&Therapeutics 2014(dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2013.10.005))。

对化疗和放疗的耐药性，是常规疗法的临床问题，其与涉及Chk1的DNA损伤应答的激活有关(Nature 2006；444(7):756-760)，Chk1的抑制使得肺癌脑转移瘤对放疗敏感(Biochem.Biophys.Res.Commun.2011；406(1):53-8)。

举例来说，Chk1抑制剂，无论是作为单一药剂还是作为组合，都可用于治疗肿瘤细胞，在该肿瘤细胞中DNA损伤和检查点途径的组成型激活导致基因组的不稳定性。已经进行了各种尝试来开发Chk1激酶的抑制剂。例如，已经进行了各种尝试以开发Chk1激酶的抑制剂。例如，PCT申请公开No.WO 2003/010444和WO 2005/072733公开了作为Chk1激酶抑制剂的芳基/杂芳基脲化合物。美国专利申请公开No.US 2005/0215556公开了作为激酶抑制剂的大环脲。PCT申请公开No.WO 2002/070494、WO 2006/014359和WO 2006/021002公开了作为Chk1抑制剂的芳基脲和杂芳基脲。PCT申请公开No.WO 2011/141716和WO 2013/072502均公开了作为Chk1激酶抑制剂的取代的吡嗪基-苯基脲。PCT申请公开No.WO 2005/009435和WO 2010/077758公开了作为Chk1激酶抑制剂的氨基吡唑。

尽管作出了上述努力，但是仍然需要可以用作治疗剂以使癌细胞更容易遭受DNA损伤和细胞凋亡途径的激活，并使癌细胞不太可能变得对其他化疗或放疗治疗具有抗性的细胞周期检查点抑制剂。本发明满足了这种需求并且还提供了相关的益处。

发明内容

在一些方面，本发明提供了一种用于预防或治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的Wee1抑制剂。在一些实施方案中，Wee1抑制剂是adavosertib(即，AZD-1775)。

在一些实施方案中，所述癌症选自急性髓细胞性白血病、食道癌、胃癌、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、头颈癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和中枢神经系统癌。在其他实施方案中，癌症是转移性癌症。在一些其他实施方案中，癌症是多重耐药性癌症。