[发明专利]STAT3抑制剂制剂

说明书

公开了一种由STAT3抑制剂和2‑氨基‑2‑(羟甲基)‑1,3‑丙二醇制备的盐，该STAT3抑制剂被称为2‑羟基‑4‑[[2‑[[(4‑甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸。该盐可溶于水，并能长时间稳定。还提供了包含该盐的药物组合物和施用该盐以预防和治疗癌症例如乳腺癌的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年4月5日提交的美国临时专利申请第62/481960号的优先权，其整体内容通过引用并入此文用于所有目的。

关于联邦政府资助研究或开发的声明

本发明是在美国国立卫生研究院国家癌症研究所的项目号为110775.05.015.04(A)的政府支持下完成的。政府拥有本发明的一定权利。

背景技术

化合物2-羟基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸(也称为2-羟基-4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙酰氨基)苯甲酸)：

在本领域俗称为NSC-74859和S3I-201，并且是信号转导子及转录激活子3(STAT3)DNA结合活性的有效抑制剂(体外IC₅₀为86+33μM)。特别地，2-羟基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸诱导表达活化的STAT3的肿瘤细胞凋亡。结果，已表明2-羟基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸可有效治疗各种癌症。但是，2-羟基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸难溶于水和乙醇，因此不容易实现2-羟基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸的实际施用。

因此，仍然存在对包含2-羟基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸作为活性剂的改进制剂未满足的需求，以提供具有改善的施用和功效的预防或治疗癌症的方法。

发明内容

本发明提供了一种易于溶于水的2-羟基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸的新型盐，以提供稳定的药物组合物。特别地，本发明提供下式的化合物：

其在本文中称为“化合物1”。

本发明还提供了包含化合物1和药学上可接受的载剂的药物组合物。

还提供了癌症治疗方法，包括用包含化合物1的药物组合物预防和治疗癌症。

附图的简要说明

图1是一系列高效液相色谱(HPLC)色谱图，其说明了2-羟基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸)在水中存在LiOH(图1A)、NaOH(图1B)、K₂CO₃(图1C)或2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(图1D)下的稳定性。在用于生成数据的条件下，在8.6分钟时洗脱出2-羟基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸。

图2是说明通过失去甲苯磺酸酯基团而降解2-羟基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸的反应方案。

图3是说明合成本发明实施方案中化合物1的化学方案。

图4是显示在治疗两周后，与对照组(未给药)相比，化合物1的水溶液在不同剂量(500mg/kg体重(BW)/天、250mg/kg BW/天或125mg/kg BW/天)下抑制雌性小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)/neu小鼠正常乳腺中Ki67表达的能力的条形图。