[发明专利]用于脊索瘤治疗的抗-EGFR/高亲和力NK组合物和方法

说明书

通过共同施用抗‑EGFR抗体和高亲和力NK细胞(haNK)来治疗患者的脊索瘤。最优选地，抗体与CD16受体的高亲和力变体非共价结合或在输注haNK细胞之前施用以因此靶向脊索瘤细胞而由haNK细胞实现细胞毒性细胞杀伤。

本申请要求2017年5月11日提交的序列号为62/504,689的共同待决美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明的领域为用于疾病治疗的经修饰免疫活性(competent)细胞，尤其是涉及用于脊索瘤治疗的高亲和力自然杀伤(haNK)细胞和抗-EGFR组合物。

背景技术

背景描述包括可对理解本发明有用的信息。这不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明相关，或者明确或隐含地引用的任何出版物为现有技术。

本文所有出版物和专利申请都以引用的方式并入本文，其程度如同每一个个体的出版物或专利申请被明确地且个体地指明以引用方式并入一样。当在并入的参考文献中术语的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，本文提供的该术语的定义适用，而参考文献中该术语的定义不适用。

脊索瘤是一种罕见的骨肿瘤并被认为是源自残余脊索。占原发性脊柱肿瘤的20％(占所有恶性骨肿瘤的1-4％)，在美国每年诊断出约300例新病例，美国大约有2400例活着的脊索瘤患者。从诊断时间开始的中位总生存期估计为6-7年。手术后进行放射疗法是通常的“护理标准”，但肿瘤的解剖位置和大小常会阻止边缘清晰的根治性切除。因此，复发是常见的并且已报道有多达40％的病例发生了转移。由于其在很大程度上耐受标准的细胞毒性化学疗法，故美国食品药品监督管理局尚未批准任何药物用于脊索瘤治疗，因此产生了对新型的脊索瘤治疗方式的迫切需要。

最近，已基于脊索瘤的各种分子特征提出了新的治疗方案。例如，已提出miRNA来下调EGFR，如PLoS One(2014)；9(3):e91546中所述。在一项试验中，对IFG-1R和EGFR的联合抑制显示出持久的响应(Front Oncol(2016)；6:98)，而EGFR的各种小分子抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、沙普替尼或阿法替尼在J Pathol(2016)；239:320-334中基于体外数据被描述为潜在的治疗剂。

在其他实例中，采用了使用阿维鲁单抗(抗-PD-L1抗体)靶向脊索瘤细胞上表达的PD-L1的免疫治疗方法，如Oncotarget(2016)；7(23):33498-511中所述。尽管概念上完美，但仍存在各种困难。除了别的之外，PD-L1还在各种非脊索瘤细胞上表达并因此可能出现脱靶ADCC。而且，即使在使用IFN-γ刺激和正常供体NK细胞的体外条件下，阿维鲁单抗介导的ADCC也相对较低(所有靶向脊索瘤细胞中约25-35％裂解)。在更进一步的已知方法中，体外用低剂量电离放射照射脊索瘤细胞系以增加EGFR表达并然后暴露于西妥昔单抗(抗-EGFR抗体)。随后暴露于正常供体NK细胞表明存在一些ADCC(参见Abstract FASEB Journal,Vol.31,No.1Suppl；Abstract No.934.12:Exploiting Immunogenic Modulation inChordoma:Sublethal Radiation Increases EGFR Expression and Sensitizes TumorCells to Cetuximab)。然而，放射往往不能很好地耐受，而在无放射的情况下ADCC活性不尽人意。因此，大多数更新近的治疗脊索瘤的尝试都没有成功或者没有导致监管机构批准方案。

因此，尽管本领域已知用于脊索瘤的各种治疗方法和组合物，但它们全部或几乎全部都有着一个或多个缺点。因此，仍然需要用于治疗脊索瘤的改进的组合物和方法。

发明内容