[发明专利]用于治疗癌症、HIV或风湿性疾病的丁硫氨酸磺基肟和金属药物

说明书

本发明公开了用于治疗癌症、HIV或风湿性疾病的方法中的丁硫氨酸磺基肟(BSO)。该方法包括施用(a)剂量小于或等于50mg/kg的BSO，和(b)临床上可接受剂量的金属药物。

发明领域

本发明提供了用作与金属药物一起使用的药物的丁硫氨酸磺基肟(buthioninesulfoximine，BSO)，使用BSO和金属药物的治疗方法，包含BSO和金属药物的试剂盒，和包含BSO和金属药物的组合物。

背景技术

减少免疫活化代表了开发针对癌症和HIV/AIDS的新疗法的有希望的前沿。这些疾病的特征在于与免疫衰竭(immune exhaustion)有关的恶性免疫过度活化。然而，尤其是在HIV/AIDS的情况下，旨在阻止免疫过度活化的治疗性干预在临床环境中产生了混杂或有限的结果(Shytaj和Savarino，2015)。

抗癌疗法的新兴研究浪潮利用了金属药物(诸如含金(I)金属药物和含铂(II)金属药物)产生的氧化应激和亚硝化应激(nitrosative stress)。被认为有用的其他种类的金属药物是含金(III)金属药物和含铂(IV)金属药物。实际上，顺铂(一种含铂(II)金属药物)目前用作化学治疗剂。另外，金诺芬(auranofin)(一种含金金属药物)已显示出可用于治疗类风湿性关节炎，并且已在抗癌策略中予以考虑。

另外的研究领域是将金属药物与其他药物组合以增强氧化应激。存在两种主要的细胞抗氧化途径，即硫氧还蛋白(Trx)/硫氧还蛋白还原酶(TrxR)系统和谷胱甘肽(GSH)。这些机制部分重叠并且能够互相支持(Benhar等人JCI 2016)。在这两个系统之一被阻断的情况下，另一个系统可以被上调，从而为细胞内抗氧化机制提供至少部分补偿。已知一些金属药物(特别是含金化合物，诸如金诺芬)抑制TrxR。另外，当在丁硫氨酸磺基肟(BSO)存在下施用时，金属药物已显示出选择性地杀死来源于多种癌症类型的细胞。BSO抑制谷胱甘肽合成途径中的限制酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(Griffith等人J Biol Chem.1979)，并且因此抑制这两种抗氧化途径中的另一种。因此，将金属药物(诸如金诺芬和顺铂)与BSO组合用于治疗疾病的可能性可能通过以下而变为可用的：a)引起氧化和亚硝化应激的能力，和b)抵抗细胞氧化机制(其活化以限制氧化应激的影响)的能力。

Malaker等人研究了马来酸二乙酯导致谷胱甘肽耗竭后BSO(包括亚微摩尔浓度)对谷胱甘肽水平的影响。进行这项研究的目的是将BSO用于使用依他硝唑(etanidazole)的抗癌治疗，以使细胞放射增敏(Malaker等人Int J Radiat Oncol Biol Phys.1994)。为了使谷胱甘肽水平降低90％，需要6μM BSO，并且作者还报告了BSO剂量不足的可能问题。

BSO已与美法仑(melphalan)联合用于治疗癌症，特别是成神经细胞瘤。例如，Villablanca等人(2016)向患有复发性或耐药性高危成神经细胞瘤的患者施用3g/m²的丸剂(bolus)，然后是24g/m²/天的BSO，连同剂量逐步上升的美法仑(20-125mg/m²)。

Anderson等人(2015)以3g/m²的固定负荷剂量施用BSO，然后是0.75g/m²或1g/m²的72小时连续输注，连同15mg/m2的美法仑，以确定对患有复发性或难治性高危成神经细胞瘤的儿童的效果。

O’Dwyer等人(1992)以12小时间隔施用1.5g/m² BSO六个剂量，其单独施用或在第五个剂量后与15mg/m²美法仑一起施用。注意到明显的细胞GSH耗竭。