[发明专利]N-羟基吡啶酮类化合物及其用途

说明书

一种式(I)所示的化合物，其立体异构体，药学上可接受的盐或它们的混合物，所述式I所示的化合物，其立体异构体，药学上可接受的盐或它们的混合物能够抑制神经细胞损伤和神经细胞死亡，能够用于制备治疗脑卒中的药物。

技术领域

本发明涉及一种N-羟基吡啶酮类化合物及其用途。

背景技术

脑卒中(cerebral stroke)又称急性脑血管病(acute cerebrovasculardiseases)或脑血管意外(cerebral vascular accident，CVA)是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞造成血液循环障碍而引起脑组织损伤的一组疾病，也称之为中风。脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中较为常见，约占87％左右。

缺血性脑卒中是由于供血障碍导致的神经损伤，治疗脑卒中的关键在于重通血管改善缺血部位脑组织的血流供应和保护处于缺血缺氧环境下的神经细胞，阻止神经细胞的损伤和死亡。目前缺血性脑卒中发生的早期(3-6小时内)主要治疗手段是溶栓治疗，然而，很多患者不能在溶栓治疗的最佳时间窗(3小时以内)内到达医院，并且中风还需要CT(computed tomography，电子计算机断层扫描)或MRI(Magnetic Resonance Imaging，磁共振成像)来排除出血性中风，由此还需要30分钟以上。因此，急性缺血性中风患者接受溶栓治疗的几率很低。

神经保护剂是治疗急性缺血或再灌注后神经损伤的药物，它可以保护脑组织，提高神经细胞对缺血缺氧的耐受，加快患者神经功能的恢复，明显改善患者预后。神经保护剂在急性缺血性脑卒中治疗的中后期和恢复期具有重要的地位，尤其对于溶栓后恢复期的患者和错过溶栓治疗时间窗的患者而言。

目前国内的神经保护剂类小分子中风治疗药物只有依达拉奉和丁苯酞两种，然而由于个体差异等原因，并非所有患者应用现有药物都能取得很好疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有神经保护活性的新型N-羟基吡啶酮类化合物和1-羟基-4-甲基-6-(2-双环[2，2，1]庚烷)-2-吡啶酮的抗脑卒中新用途，这些化合物可以用于制备新型抗中风药物。

本发明的第一方面，提供式I所示的化合物，其立体异构体，药学上可接受的盐，或它们的混合物的用途，用于制备治疗脑卒中的药物，

式中，R₁、R₂各自独立为氢、卤素、C₁-C₈烷基、C_3-8环烷基、C_2-8炔基、C_2-8烯基、苄基或C_6-10芳基；

R₃为C₃-C₈的单环环烷基；R为溴、碘、-C(＝O)H或-(CH₂)_nNR₄R₅；或者R₃为C_7-9桥环烷基、H、卤素、C_1-8烷基、C_2-8炔基或C_2-8烯基，R为氢、溴、碘、-C(＝O)H或-(CH₂)_nNR₄R₅；

其中n为1、2、3或4，R₄、R₅独立为氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈的单环环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_6-10芳基或双吖丙啶取代的C_5-8炔基；