[发明专利]癌症的治疗

说明书

本文提供通过给药COH29((N‑(4‑(3,4‑二羟基苯基)‑5‑苯基噻唑‑2‑基)‑3,4‑二羟基苯甲酰胺))来治疗个体的癌症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年2月6日提交的美国临时申请号62/455,430和2017年5月26日提交的美国临时申请号62/511,747的优先权，其以其整体援引加入本文。

写入文件048440-648001WO.TXT(2018年2月5日创建，1,097字节，机器格式IBM-PC，MS-Windows操作系统)中的序列表据此以其整体援引加入本文并且用于所有目的。

发明背景

抗代谢药物羟基脲(HU)已用于治疗多种人癌症，包括慢性骨髓源性白血病、头颈部癌症和其它癌症(1)。它的主要抗癌靶标是使核糖核苷酸还原成它们的相应脱氧形式以供给dNTP来达成DNA复制和修复的核糖核苷酸还原酶(RR)(3,4)。人RR由hRRM1和hRRM2亚单位组成(3,4)。在基因毒性刺激之后，替代性RR酶被诱导以供给dNTP来达成DNA修复，该酶由hRRM1和p53R2(hRRM2的由肿瘤抑制蛋白p53反式活化的同源物)组成(5)。在细胞内，已知HU通过淬灭自由基介导的催化(3)的氧化转化(6)产生自由基来抑制两种类型的RR(4)。然而，在药理学上，HU疗法存在体内半衰期短暂和成问题的副作用的问题，该副作用最特别是骨髓抑制以及胃肠和皮肤病学影响(7)。

聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP1)和PARP2均是在肿瘤发展中具有作用的ADP核糖基转移酶(ART)。具有PARP活性的ART成员(诸如PARP1)含有具有高度保守的活性位点序列的保守催化结构域(12-14)。在单链DNA断裂之后，PARP1从β-NAD+底物合成ADP-核糖聚合物，并且将这些聚合物转移至接受体蛋白质(其自身或其它蛋白质)的谷氨酸、赖氨酸或天冬氨酸残基中，该聚合物随后由聚(ADP-核糖)糖基水解酶(PARG)降解。在单链DNA断裂修复(SSBR)或碱基切除修复(BER)期间，PARP1和PARP2与X射线修复互补蛋白-1(XRCC1)相互作用以将SSBR/BER因子DNA聚合酶β或DNA连接酶III募集至DNA损害位点(12-14)。在无PARP1的情况下，在DNA复制期间持续存在单链断裂将导致复制叉停滞，其解决需要BRCA1或BRCA2介导的同源性修复(HR)(15,16)。BRCA1连同BRCA2一起是与家族性乳腺癌的发作相关联的肿瘤抑制基因(11)。在不存在BRCA1的情况下，双链断裂因此积累，从而通过凋亡来导致细胞死亡。BRCA1/2缺陷性肿瘤可对PARP1抑制剂敏感，但可遭受对PARP1抑制剂的获得性抗性。因此，本领域需要避免与当前疗法相关的副作用和/或获得性抗性的BRCA1/2缺陷性肿瘤治疗。因此，本文提供对本领域中这些和其它问题的解决方案。

发明简述

一方面，提供一种治疗有此需要的个体的癌症的方法。所述方法包括给药有效量的具有以下结构的化合物：

其中所述有效量为每个给药日至少约50mg。

另一方面，提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的化合物：

其中所述化合物以约50mg至约1000mg的量存在。

又一方面，提供一种药盒，其包括配药器，所述配药器被配置用于持续21天每天分配本文公开的药物组合物，然后7天不给药所述药物组合物。

附图简述