[发明专利]诊断治疗试剂

说明书

诊断治疗试剂可用于光声成像(PAI)和光热治疗(PTT)应用。诊断治疗试剂可包括在近红外(NIR)诊断窗口(700‑900nm)中具有吸收的小分子有机化合物。该化合物可以制备成具有生物相容性的有机纳米粒子(ONP)。诊断治疗试剂可有效用于PAI和PAI引导的PTT应用。可将诊断治疗试剂用于患者，并使用体内成像技术确定肿瘤部位。确定肿瘤位置以后，可以用近红外光照射肿瘤部位以停止或抑制肿瘤的生长。

技术领域

本发明主题总体上涉及一系列在近红外(NIR)诊断窗口(700-900nm)具有吸收的有机小分子化合物及其在光声成像(PAI)和光热治疗(PTT)中的应用。

背景技术

光诊断治疗试剂的出现为癌症的研究开启了一个新的方向。诊断治疗试剂可以有助于将实时诊断和原位光疗功能整合在一个平台中。在各种光触发的诊断/治疗技术中，光声成像(PAI)联合光热治疗(PTT)在准确探测肿瘤位置和有效抑制肿瘤生长方面有很好的效果，并且对正常组织的副作用最小。PAI是一种非常具有前景的非侵入式成像方法，它联合了超声成像中的深层组织穿透性和高分辨率以及光学成像中的高对比度。通常与PAI伴随的治疗技术是PTT，因为PAI主要用于检测光热产生的超声信号。PAI/PTT应用的最重要的先决条件是采用在近红外(NIR)诊断窗口(700-900nm)具有强吸收的高效造影剂，因为已知NIR光能够渗透更深的组织并且对活体的光损伤更小。

目前，各种纳米材料如金属纳米材料(例如，金和银纳米结构)、碳纳米材料(例如，碳纳米管和石墨烯)、过渡金属二硫化物(例如，MoS₂、WS₂和Ag₂S)以及基于有机材料的纳米粒子被广泛用作PAI/PTT试剂。与无机纳米试剂不同，有机材料(如聚合物和小分子)具有非常好的生物相容性、潜在的生物可降解性和易加工性等优点。因此，最近将半导体聚合物纳米粒子(SPN)用作PAI的造影剂以及具有优异性能的PTT应用。然而，尽管有机小分子具有化学结构明确、高纯度、良好的重复性、易于改性和加工等优点，但是适用于PAI/PTT的有机小分子的开发还比较少。一些有机小分子面临的一个典型的挑战是小分子在PAI/PTT中的不稳定性，目前这也限制了在该领域的发展。

临床上，一些常规的花菁染料被研究用作光介导的生物医学应用的中间体。例如，吲哚菁绿(ICG)是一种在700-850nm的NIR光谱区域具有强吸收的离子化合物，其已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床，这也体现了有机小分子在临床转化和实际应用中的前景。然而，这些花菁染料存在改良困难和稳定性差的问题，有可能导致安全问题和不可靠的诊疗结果。例如，许多花菁染料易于被活性氧/氮物质(RONS)分解。因此，许多花菁染料可以用作检测活体中RONS的敏感探针。花菁染料中交替排列的单键和双键很容易被高反应性RONS氧化，这会导致特征的近红外吸收和荧光信号减弱或者消失。虽然利用花菁染料的反应特征进行RONS的比率检测是合理的，但是花菁染料的不稳定性会在PAI/PTT应用中产生严重问题，例如误导性PAI信号、PTT的功效受损以及由体内分解引发的有害副作用。

许多目前可用的NIR吸收的有机小分子面临各种挑战，包括光热不稳定性、光漂白和对RONS分解的敏感性。

因此，需要开发用于有效的PAI/PTT应用的高度稳定的NIR有机小分子试剂。

发明内容

本发明涉及可用于光声成像(PAI)和光热治疗(PTT)应用中的诊断治疗试剂。该诊断治疗试剂包括在近红外(NIR)诊断窗口(700-900nm)具有吸收的有机小分子化合物。该化合物可以制备成生物相容性有机纳米粒子。可以将诊断治疗试剂施用于患者，从而采用光声成像确定患者体内的肿瘤部位。确定肿瘤部位以后，就可以用近红外光照射该肿瘤部位，当近红外光与本发明的化合物联合时，可以停止或抑制肿瘤的生长。

在一个实施方案中，该化合物具有：

选自由以下结构组成的组中的给体单元：